Nemesis - nouveaux effets et mécanismes dans l'exploration des simulations pour la thérapie flash // nemesis – new effects and mechanisms in the exploration of simulations for flash therapy

Topic description

La radiothérapie FLASH, basée sur des très hauts débits de dose (UHDR), a démontré une remarquable capacité à épargner les tissus sains tout en préservant le contrôle tumoral. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l'effet FLASH restent mal compris, notamment en hadronthérapie. Les hypothèses actuelles impliquent des modifications de la radiolyse de l'eau, une altération de la production et de l'évolution spatio-temporelle des espèces réactives de l'oxygène (ROS), une déplétion en oxygène et des voies de dommages dépendantes du transfert d'énergie linéaire (TEL). Ces processus se déroulent à de multiples échelles spatiales et temporelles et ne peuvent être pleinement appréhendés par la seule expérimentation. Par conséquent, l'élaboration de jumeaux numériques multi-échelles reste essentielle pour relier les caractéristiques physiques du faisceau aux réactions chimiques et aux conséquences biologiques, permettant ainsi une interprétation quantitative des données expérimentales et une compréhension prédictive des effets FLASH.
Le sujet de thèse NEMESIS sur les Nouveaux effets et mécanismes dans l'exploration des simulations pour la thérapie FLASH vise à décrypter les mécanismes de l'effet FLASH en hadronthérapie grâce à des stratégies expérimentales et de modélisation. En partenariat avec les laboratoires Subatech (Nantes), IP2I (Lyon) et IPHC (Strasbourg), ce projet réunit des expertises interdisciplinaires en physique, chimie, radiobiologie et simulation numérique et s'intègre dans le master projet FLASH de la division Nucléaire et Particules du CNRS. Des campagnes expérimentales seront menées sur les installations d'irradiation françaises GANIL (Caen), ARRONAX (Nantes) et Cyrcé (Strasbourg), à l'aide de faisceaux de protons, d'ions hélium et carbone couvrant une large gamme de valeurs de TEL.
La thèse NEMESIS s'intéressera à la production, à la nature et à l'évolution temporelle des ROS et autres espèces radiolytiques dans l'eau, les biomolécules et les systèmes biologiques (des cultures cellulaires 2D/3D aux modèles animaux). Les effets biologiques étudiés incluront le stress oxydatif, les dommages à l'ADN, la peroxydation lipidique et la mort cellulaire programmée. Les résultats expérimentaux serviront à valider et à affiner le développement de jumeaux numériques capables de reproduire les conditions des lignes de faisceau et de prédire les réponses biologiques. Ce projet permettra de mettre au point un cadre prédictif réalisé à partir de simulations Monte Carlo basées sur la plateforme GATE et la librairie Geant4-DNA. Ce travail de thèse permettra de relier le débit de dose, le TEL et l'oxygénation aux effets biologiques induits par hadronthérapie FLASH préliminaire à une application clinique.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

FLASH radiotherapy, based on ultra-high dose rates (UHDR), has demonstrated a remarkable ability to spare healthy tissues while maintaining tumor control. However, the mechanisms underlying the FLASH effect remain poorly understood, particularly in hadron therapy. Current hypotheses involve modifications in water radiolysis, alterations in the production and spatiotemporal evolution of reactive oxygen species (ROS), oxygen depletion, and damage pathways dependent on linear energy transfer (LET). These processes occur across multiple spatial and temporal scales and cannot be fully understood through experimentation alone. Therefore, the development of multi-scale digital twins is essential to link the physical characteristics of the beam to chemical reactions and biological consequences, enabling a quantitative interpretation of experimental data and a predictive understanding of FLASH effects.
The NEMESIS PhD thesis project, focusing on New Effects and Mechanisms in the Exploration of Simulations for FLASH Therapy, aims to decipher the mechanisms of the FLASH effect in hadron therapy through experimental strategies and modeling. In partnership with the Subatech (Nantes), IP2I (Lyon), and IPHC (Strasbourg) laboratories, this project brings together interdisciplinary expertise in physics, chemistry, radiobiology, and numerical simulation. It is integrated into the CNRS Nuclear and Particle Physics Division's master FLASH project. Experimental campaigns will be conducted at the French irradiation facilities GANIL (Caen), ARRONAX (Nantes), and Cyrcé (Strasbourg), using proton, helium, and carbon ion beams covering a wide range of LET values.
The NEMESIS thesis will focus on the production, nature, and temporal evolution of ROS and other radiolytic species in water, biomolecules, and biological systems (from 2D/3D cell cultures to animal models). The biological effects studied will include oxidative stress, DNA damage, lipid peroxidation, and programmed cell death. Experimental results will be used to validate and refine the development of digital twins capable of reproducing beamline conditions and predicting biological responses. This project will establish a predictive framework based on Monte Carlo simulations using the GATE platform and the Geant4-DNA library. This thesis work will link dose rate, LET, and oxygenation to the biological effects induced by FLASH hadron therapy, paving the way for clinical applications.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral