Topic description
Le dysfonctionnement mitochondrial constitue un élément central dans la pathogenèse des néoplasies. L'agrégation de mitochondries altérées active des programmes adaptatifs permettant aux cellules néoplasiques de contourner les voies apoptotiques et de développer une chimiorésistance. Nos découvertes récentes ont mis en évidence l'existence d'un axe de communication mitochondrie-noyau reposant sur l'établissement de zones de contact physique entre ces deux compartiments subcellulaires, que nous avons désignées 'mitochondries associées au noyau' (NAM, Nucleus Associated Mitochondria). L'étude approfondie du rôle des NAM dans la modulation des réponses cellulaires et du microenvironnement tumoral devrait permettre d'établir une hiérarchie dans la cascade d'événements oncogéniques. Nos observations préliminaires suggèrent que l'analyse fonctionnelle des NAM dans les cancers agressifs révèlera l'ordre séquentiel des altérations pathologiques induites par le dysfonctionnement mitochondrial. De plus, cette recherche enrichira notre compréhension des mécanismes oncologiques en proposant de nouveaux axes diagnostiques et thérapeutiques, établissant ainsi un biomarqueur innovant dont l'utilité s'étendra au-delà du cadre de cette étude.
Cette nouvelle plateforme de signalisation inter-organellaire sera explorée dans le contexte du carcinome mammaire triple négatif (TNBC) et des adénocarcinomes mammaires présentant une résistance aux traitements hormonaux, qui constituent notre principal objet d'investigation. Les formes agressives de cancer du sein représentent un modèle paradigmatique de néoplasie capable de s'adapter et de persister face aux agressions chimiothérapeutiques et aux interventions endocriniennes. Par ailleurs, les cellules tumorales mammaires prolifèrent dans un microenvironnement caractérisé par une inflammation chronique et une immunosuppression locale, conditions qui facilitent leur survie malgré des contraintes thérapeutiques importantes. Ce microenvironnement pathologique stimule la néoangiogenèse, favorise la transition épithélio-mésenchymateuse et facilite la dissémination métastatique vers les structures osseuses, le parenchyme hépatique, le tissu pulmonaire et l'encéphale. Nos investigations indiquent que les NAM contribuent significativement à la résistance thérapeutique et précèdent l'activation des cascades inflammatoires cellulaires.
Notre objectif consiste à élucider les mécanismes biologiques sous-tendant la pathologie mammaire maligne en caractérisant les fonctions moléculaires des NAM dans : (i) l'adaptation métabolique, (ii) les voies de signalisation favorisant la survie cellulaire, (iii) la régulation transcriptionnelle. Notre hypothèse postule que les interactions mito-nucléaires jouent un rôle critique dans l'initiation tumorale et la progression métastatique agressive. La caractérisation moléculaire et fonctionnelle de cette interface mitochondrie-noyau fournira des paramètres mesurables permettant une application clinique rapide. Les infrastructures technologiques de dernière génération et l'excellence de l'environnement scientifique du campus oncologique Gustave Roussy assureront des découvertes majeures. De nouveaux outils méthodologiques et réactifs biologiques seront développés au bénéfice de la communauté internationale de recherche en cancérologie. Le support du principal institut européen de recherche sur le cancer garantira une formation doctorale d'excellence. Au-delà de l'approfondissement de nos connaissances sur la biologie des cellules cancéreuses mammaires, l'appui institutionnel facilitera le transfert rapide des avancées du laboratoire vers les applications cliniques au bénéfice direct des patientes.
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Mitochondrial dysfunction represents a central element in cancer pathogenesis. The accumulation of altered mitochondria activates adaptive programs enabling neoplastic cells to circumvent apoptotic pathways and develop chemoresistance. Our recent discoveries have highlighted the existence of a mitochondria-nucleus communication axis based on the establishment of physical contact zones between these two subcellular compartments, which we have designated 'Nucleus Associated Mitochondria' (NAM). In-depth study of NAM's role in modulating cellular responses and the tumor microenvironment should establish a hierarchy in the cascade of oncogenic events. Our preliminary observations suggest that functional analysis of NAM in aggressive cancers will reveal the sequential order of pathological alterations induced by mitochondrial dysfunction. Moreover, this research will enrich our understanding of oncological mechanisms by proposing new diagnostic and therapeutic avenues, thus establishing an innovative biomarker whose utility will extend beyond the scope of this study.
This novel inter-organellar signaling platform will be explored in the context of triple-negative breast carcinoma (TNBC) and mammary adenocarcinomas presenting hormone treatment resistance, which constitute our primary investigation focus. Aggressive forms of breast cancer represent a paradigmatic model of neoplasia capable of adapting and persisting against chemotherapeutic aggressions and endocrine interventions. Furthermore, mammary tumor cells proliferate in a microenvironment characterized by chronic inflammation and local immunosuppression, conditions that facilitate their survival despite significant therapeutic constraints. This pathological microenvironment stimulates neoangiogenesis, promotes epithelial-mesenchymal transition, and facilitates metastatic dissemination to bone structures, hepatic parenchyma, pulmonary tissue, and brain. Our investigations indicate that NAM significantly contribute to therapeutic resistance and precede activation of cellular inflammatory cascades.
Our objective consists of elucidating the biological mechanisms underlying malignant mammary pathology by characterizing NAM's molecular functions in: (i) metabolic adaptation, (ii) signaling pathways promoting cellular survival, (iii) transcriptional regulation. Our hypothesis postulates that mito-nuclear interactions play a critical role in tumor initiation and aggressive metastatic progression. Molecular and functional characterization of this mitochondria-nucleus interface will provide measurable parameters enabling rapid clinical application. State-of-the-art technological infrastructures and the scientific excellence of the Gustave Roussy oncology campus will ensure major discoveries. New methodological tools and biological reagents will be developed for the benefit of the international cancer research community. Support from Europe's premier cancer research institute will guarantee doctoral training excellence. Beyond deepening our knowledge of breast cancer cell biology, institutional support will facilitate rapid transfer of laboratory advances to clinical applications for direct patient benefit.
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Début de la thèse : 01/10/
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