Thèse modélisation et étude de la sélectivité génomique d'une nouvelle génération de ligands g4 dans des modèles de cancers h/f

Les G-quadruplexes (G4) sont des structures secondaires formées à partir de séquences d'ADN et d'ARN riches en guanine, qui se replient en conformations spécifiques constituées de quatre guanines disposées de manière planaire pour former des tétrades. Ces structures peuvent adopter une variété de topologies, notamment parallèles, antiparallèles ou hybrides. L'existence des G4, ainsi que leur localisation fréquente dans des régions génomiques fonctionnelles et dans les régions 5' non traduites (5'-UTR) des ARN, souligne leur importance dans la régulation de processus moléculaires et cellulaires majeurs tels que la transcription, la traduction, la réplication et la régulation épigénétique. Les G4 sont également impliqués dans le développement de nombreuses pathologies humaines, allant des maladies neurodégénératives aux cancers.

Une grande variété de ligands naturels ou synthétiques des G4 a été identifiée, dont plusieurs présentent un potentiel thérapeutique prometteur. Toutefois, leur sélectivité vis-à-vis des différentes topologies de G4 demeure encore mal caractérisée. Nos travaux actuels ont permis l'identification de 12 nouveaux ligands G4 dérivés de bases de Schiff, dont certains semblent présenter des capacités de stabilisation différenciées selon les structures G4 ciblées.

Dans une première phase, la sélectivité des 12 ligands G4 sera évaluée par modélisation moléculaire, en analysant leurs interactions avec différentes topologies de G4, complétée par des déterminations d'énergie libre associées à la stabilisation des G4. Cette approche computationnelle vise à identifier les ligands les plus prometteurs sur la base de leur sélectivité structurale, sélectivité qui sera ensuite validée expérimentalement par des mesures de FRET, de dichroïsme circulaire (CD) et de spectroscopie UV.

Dans une seconde phase, réalisée au sein du laboratoire CRAN, les ligands G4 sélectionnés feront l'objet d'une cartographie génomique (par les techniques haut débit CUT&Tag et G4access) dans des modèles cellulaires de cancer, permettant l'identification de leurs cibles génomiques et la vérification de leur sélectivité de liaison. En parallèle, une analyse transcriptomique sera menée afin d'établir des corrélations entre la stabilisation des G4 et la régulation de l'expression génique.
Contexte de travail
Le projet de doctorat proposé se déroulera en deux périodes consécutives de 18 mois : la première à l'Université Paris Cité (laboratoire ITODYS) et la seconde à l'Université de Lorraine à Vandoeuvre-lès-Nancy (laboratoire CRAN). L'étudiant(e) sera inscrit(e) à l'Université Paris Cité, au sein de l'École Doctorale 388 « Chimie Physique et Chimie Analytique de Paris Centre ».

Cette thèse est financée dans le cadre du programme MITI (Mission pour les Initiatives Transverses et Interdisciplinaires), qui vise à soutenir des projets de recherche interdisciplinaires et transversaux.

Tous les moyens nécessaires, tant expérimentaux que numériques, seront mis à disposition au sein des équipes ITODYS et CRAN, incluant notamment les plateformes de tests biologiques ainsi que l'accès aux centres nationaux de calcul haute performance. Grâce à la double orientation du projet, le doctorant ou la doctorante développera une expertise approfondie à la fois en modélisation moléculaire, mais aussi en biologie moléculaire et en analyse de données omiques.