Caractérisation des mécanismes moléculaires à l'origine des effets physiologiques des acides gras furaniques // deciphering the molecular mechanisms underlying the physiological effects of furan fatty acids

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Caractérisation des mécanismes moléculaire à l'origine des effets physiologiques des acides gras furaniques

Les acides gras furaniques (FuFAs) appartiennent à une famille de lipides synthétisés par les plantes, les algues et des bactéries, présents dans les aliments comme le poisson, les produits laitiers et les fruits et légumes. Les FuFAs ont des effets antioxydants et antiinflammatoires in vitro. Des études précliniques du laboratoire indiquent que l'acide gras furanique FuFA-F2 (9M5), extrait du latex de l'hévéa brasiliensis augmente la masse musculaire et mime en partie l'effet de l'activité physique. Nos études réalisées in vitro sur des cellules musculaires C2C12 ou in vivo sur souris C57Bl6 montrent que le FuFA-F2 stimule l'anabolisme musculaire (Pelletier et al, ). De plus, nous avons mis en évidence qu'une supplémentation nutritionnelle préventive en FuFA-F2 chez des souris nourries avec un régime obésogène augmentait la masse musculaire et réduisait le développement de troubles métaboliques (Dore et al, ). Dans un modèle préclinique de souris obèses, nous avons également montré qu'un mois de supplémentation en FuFA-F2 était suffisant pour abolir la stéatose hépatique, augmenter la masse musculaire et prévenir l'ostéoarthrite du genou en lien avec l'obésité (Chaslin et al, ). Par ailleurs, dans des travaux pas encore publiés, nous montrons qu'une supplémentation en FuFAs : 1) prévient la cachexie musculaire in vitro et in vivo dans un modèle préclinique de cachexie cancéreuse (les souris C26) (Deglos et al, soumis) ; 2) prévient la fonte musculaire dans un modèle préclinique de souris très âgées. Les effets des acides gras furaniques sur le muscle ont fait l'objet d'un brevet européen en collaboration avec la SATT AxLR de Montpellier (Furan fatty acids for enhancing muscle mass, N°: EP A1). L'ensemble de nos travaux montrent que le FuFA-F2 possède un potentiel thérapeutique important dans différentes situations physiopathologiques. Néanmoins, les mécanismes d'action moléculaire du FuFA-F2 reste à déterminer.
Nos données et celles de la littérature (Khan et al, ) indiquent que l'action des FuFAs passe par l'activation de différentes cascades de kinases et l'activation de la transcription. Dans le cadre d'une collaboration avec Cédric Leyrat (IGF, Montpellier), nous avons entamé un large criblage virtuel (in silico / « target fishing ») afin d'identifier quel(s) récepteur(s) pourrai(en)t lier le FuFA-F2. Au cours de sa thèse, une fois les cibles potentielles identifiées, l'étudiant(e) réalisera une validation expérimentale sur cellules HEK afin de confirmer que le FuFA-F2 se fixe bien au(x) récepteur(s) identifié(s) et de déterminer l'affinité du récepteur au ligand en effectuant des courbes dose-réponse. Après cette phase d'identification du récepteur du FuFA-F2, l'étudiant(e) déterminera les voies d'action de ce composé bioactif in vitro sur cellules C2C12 et in vivo sur des modèles murins. Dans ces différents modèles l'étudiant(e) aura recours à des modèles d'invalidation ou de surexpression du récepteur. Pour le suivi des animaux, il/elle s'appuiera sur notre animalerie et notre plateau d'analyse fonctionnelle (Metamus). Sur ces différents modèles, il(elle) étudiera les mécanismes d'action du récepteur identifié, notamment dans le muscle, en réalisant des analyses variées (cytoimmunofluorescence, mesures de l'activité mitochondriales, western blot et qPCR). Ces travaux nous permettront de caractériser les mécanismes moléculaires responsables des effets du FuFA-F2 dans le muscle et dans d'autres tissus.
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Furan fatty acids (FuFAs) belong to a family of lipids synthesized by plants, algae, and bacteria, and are present in foods such as fish, dairy products, and fruits and vegetables. FuFAs exhibit antioxidant and anti-inflammatory effects in vitro. Preclinical studies from our laboratory indicate that the furan fatty acid FuFA-F2 (9M5), extracted from the latex of Hevea brasiliensis, increases muscle mass and partially mimics the effects of physical activity. Our studies conducted in vitro on C2C12 muscle cells and in vivo in C57BL/6 mice demonstrate that FuFA-F2 stimulates muscle anabolism (Pelletier et al., ). Furthermore, we have shown that preventive nutritional supplementation with FuFA-F2 in mice fed an obesogenic diet increases muscle mass and reduces the development of metabolic disorders (Dore et al., ). In a preclinical model of obese mice, we also demonstrated that one month of FuFA-F2 supplementation is sufficient to abolish hepatic steatosis, increase muscle mass, and prevent obesity-associated knee osteoarthritis (Chaslin et al., ). In addition, in unpublished work, we show that FuFA supplementation: 1) prevents muscle cachexia in vitro and in vivo in a preclinical cancer cachexia model (C26 mice) (Deglos et al., submitted); 2) prevents muscle wasting in a preclinical model of very aged mice. The effects of furan fatty acids on muscle have been the subject of a European patent in collaboration with SATT AxLR (Montpellier) (Furan fatty acids for enhancing muscle mass, No.: EP A1). Altogether, our findings indicate that FuFA-F2 has significant therapeutic potential in various pathophysiological conditions. However, the molecular mechanisms underlying FuFA-F2 action remain to be elucidated.
Our data, together with those from the literature (Khan et al., ), suggest that the effects of FuFAs involve the activation of multiple kinase cascades and transcriptional regulation. As part of a collaboration with Cédric Leyrat (IGF, Montpellier), we have initiated a large-scale in silico screening approach (“target fishing”) to identify receptor(s) that may bind FuFA-F2. During the course of the PhD project, once potential targets have been identified, the student will perform experimental validation in HEK cells to confirm FuFA-F2 binding to the identified receptor(s) and to determine ligand–receptor affinity through dose-response curves. Following receptor identification, the student will investigate the signaling pathways activated by this bioactive compound in vitro in C2C12 cells and in vivo in murine models. In these models, receptor knockdown or overexpression approaches will be employed. Animal studies will be supported by our animal facility and functional phenotyping platform (Metamus). Across these models, the student will analyze the mechanisms of action of the identified receptor, particularly in muscle tissue, using a range of techniques including immunocytochemistry, mitochondrial activity measurements, Western blotting, and q-PCR. These studies will enable us to characterize the molecular mechanisms underlying the effects of FuFA-F2 in muscle and other tissues.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Concours pour un contrat doctoral