Topic description
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'un des cancers les plus meurtriers dans le monde, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 20 %. Malgré des avancées notables en immunothérapie, près de 70 % des patients présentent une résistance primaire aux traitements de première ligne combinant anti-PDL1 et anti-VEGF, soulignant l'existence de mécanismes d'échappement immunitaire encore mal compris.
La progression du CHC s'inscrit dans un contexte de stress cellulaire chronique et de remodelage du microenvironnement immunitaire. Dans ce cadre, la reprogrammation traductionnelle apparaît comme un mécanisme clé d'adaptation des cellules tumorales. Elle permet, en réponse à des signaux de stress, de modifier sélectivement la synthèse de certaines protéines, indépendamment de l'expression transcriptionnelle, favorisant ainsi des phénotypes d'agressivité ou de résistance.
Deux régulateurs majeurs de cette reprogrammation sont particulièrement impliqués dans le CHC : l'oncogène MYC, connu pour amplifier la production protéique, et le complexe eIF3, plateforme centrale de l'initiation de la traduction dont certaines sous-unités (eIF3e, eIF3h) présentent des altérations dans différents cancers.
Nos travaux préliminaires ont permis d'identifier une sous-population de patients atteints de CHC présentant une co-amplification du gène MYC, et de gènes codant pour certaines sous-unités du complexe eIF3, associée à une surexpression coordonnée de ces gènes. Des données de ChIP-Seq suggèrent en outre que MYC pourrait réguler directement l'expression de certaines sous-unités d'eIF3. Ces observations nous amènent à formuler l'hypothèse qu'une telle co-amplification pourrait induire une reprogrammation traductionnelle spécifique des hépatocytes, et moduler l'interaction avec le système immunitaire, contribuant ainsi à des mécanismes d'immuno-évasion.
Ce projet de doctorat a pour objectif de caractériser le rôle fonctionnel de cette co-amplification dans le développement du CHC.
Ce travail vise à mieux comprendre les mécanismes de plasticité traductionnelle et d'échappement immunitaire dans le CHC, et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant l'interface traduction–immunité
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide, with a 5-year survival rate below 20%. Despite progress in immunotherapies, approximately 70% of patients exhibit primary resistance to the current first-line combination treatment (anti-PD-L1 and anti-VEGF), highlighting the need to uncover alternative mechanisms of immune evasion.
HCC develops in a context of chronic cellular and immune stress, where tumor cells adapt through dynamic reprogramming of their proteome. In this setting, translational reprogramming has emerged as a key mechanism by which cancer cells selectively modulate protein synthesis independently of mRNA transcription, thereby promoting survival, proliferation, and immune escape.
Two major regulators of translational control are of particular interest in HCC: the oncogene MYC, a known transcriptional and translational amplifier, and the eIF3 complex, a central scaffold in translation initiation, whose subunits (e.g., eIF3e, eIF3h) are frequently dysregulated in cancers.
Our preliminary data identify a subpopulation of HCC patients with co-amplification of MYC and EIF3 subunits, associated with coordinated overexpression of these genes. Public ChIP-Seq data further suggest that MYC may bind the promoters of several eIF3 subunits, indicating a potential direct regulation. We hypothesize that this co-amplification leads to hepatocyte-specific translational reprogramming and contributes to immune microenvironment remodeling, potentially driving immune escape.
This PhD project aims to investigate the functional role of this co-alteration in liver tumorigenesis.
This work will provide new insights into the link between translational reprogramming and immune modulation in HCC, with the potential to uncover novel therapeutic avenues targeting the MYC–eIF3 axis.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Funding further details
Contrat doctoral libre
En cliquant sur "JE DÉPOSE MON CV", vous acceptez nos CGU et déclarez avoir pris connaissance de la politique de protection des données du site jobijoba.com.