Topic description
La nocardiose cérébrale est l'une des formes les plus graves de l'infection à Nocardia, associée à une mortalité élevée et à un risque important de rechute malgré des traitements prolongés. Après une contamination initiale le plus souvent pulmonaire, Nocardia peut disséminer vers le système nerveux central, mais les mécanismes microbiologiques et cellulaires impliqués dans ce tropisme cérébral restent mal compris. Par ailleurs, la prise en charge thérapeutique demeure complexe, en partie en raison du caractère facultativement intracellulaire de Nocardia, capable de persister au sein des macrophages et des cellules microgliales.
Ce projet de thèse vise à développer une approche intégrée combinant microbiologie clinique, génomique bactérienne, modèles cellulaires pertinents et pharmacologie des antibiotiques, afin de mieux comprendre la pathogenèse de la nocardiose cérébrale et d'identifier des leviers d'optimisation thérapeutique.
Le premier axe sera consacré à l'identification des déterminants du tropisme cérébral. Il reposera sur l'analyse épidémiologique des souches cliniques responsables d'atteintes du système nerveux central, comparées à des souches extracérébrales. Des approches de génomique comparative et d'analyse pangénomique (GWAS bactérienne) permettront d'identifier des signatures génétiques associées à l'atteinte cérébrale. Les hypothèses issues de ces analyses seront explorées fonctionnellement dans des modèles cellulaires d'infection, incluant des macrophages et des cellules microgliales humaines, afin d'évaluer les capacités d'internalisation, de survie et de réplication intracellulaire des souches.
Le second axe portera sur l'évaluation de l'efficacité intracellulaire des antibiotiques utilisés dans la nocardiose cérébrale. L'activité antibactérienne sera étudiée à l'aide de déterminations de concentrations minimales inhibitrices intracellulaires (CMI intracellulaires) dans des modèles cellulaires infectés. Des dosages d'antibiotiques intracellulaires pourront compléter cette approche afin d'explorer le lien entre accumulation intracellulaire et efficacité. Le rôle des mécanismes d'efflux sera également étudié par l'utilisation d'inhibiteurs de pompes d'efflux et par l'analyse de l'expression des pompes connues au cours de l'infection.
Ce travail devrait permettre d'améliorer la compréhension des mécanismes de dissémination cérébrale de Nocardia, d'identifier des facteurs associés aux échecs thérapeutiques et de fournir des bases mécanistiques pour une optimisation des stratégies de traitement de cette infection rare mais sévère.
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Cerebral nocardiosis is one of the most severe manifestations of Nocardia infection, associated with high mortality rates and a significant risk of relapse despite prolonged antimicrobial therapy. Following an initial infection, most commonly of pulmonary origin, Nocardia can disseminate to the central nervous system; however, the microbiological and cellular mechanisms underlying this cerebral tropism remain poorly understood. In parallel, therapeutic management remains challenging, partly due to the facultatively intracellular lifestyle of Nocardia, which is able to persist within macrophages and brain-resident microglial cells.
This PhD project aims to develop an integrated approach combining clinical microbiology, bacterial genomics, relevant cellular infection models and antibiotic pharmacology to improve understanding of cerebral nocardiosis pathogenesis and to identify mechanistic determinants relevant to therapeutic optimization.
The first research axis will focus on identifying factors associated with cerebral tropism. It will rely on epidemiological analyses of clinical Nocardia isolates responsible for central nervous system infections, compared with isolates from extracerebral sites. Comparative genomics and bacterial genome-wide association studies (GWAS) will be performed to identify genetic signatures associated with cerebral involvement. Hypotheses generated from these analyses will be functionally explored using cellular infection models, including human macrophages and microglial cells, in order to assess strain-dependent differences in bacterial internalization, intracellular survival and replication.
The second axis will investigate the intracellular efficacy of antibiotics used in the treatment of cerebral nocardiosis. Antibacterial activity will be assessed using intracellular minimal inhibitory concentration (MIC) determinations in infected cellular models. When relevant, intracellular antibiotic concentrations will be quantified to explore the relationship between intracellular accumulation and antibacterial efficacy. In addition, the role of efflux mechanisms will be examined through the use of efflux pump inhibitors and by analyzing the expression of known efflux pumps during infection.
Overall, this work is expected to improve understanding of the mechanisms driving cerebral dissemination of Nocardia, to identify factors contributing to therapeutic failure, and to provide mechanistic insights supporting the optimization of treatment strategies for this rare but severe infection.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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