Cd - conception in silico et synthèse de précurseurs d'intercalants de l'adn // cd - in silico design and synthesis of dna intercalators precursors

Topic description

Face aux marges thérapeutiques limitées des chimiothérapies conventionnelles, le développement de nouvelles options thérapeutiques est toujours d'actualité. Ce projet doctoral consiste à concevoir des agents cytotoxiques classiques (intercalants de l'ADN) mais bio-activables par une méthode originale en cours de protection juridique par notre équipe. Il repose sur une collaboration pluridisciplinaire : synthèse organique des molécules cibles, modélisation moléculaire pour l'exploration des modes de liaison à l'ADN et l'optimisation rationnelle des structures, et biologie cellulaire pour l'étude des interactions molécule-ADN et des effets anticancéreux sur cultures cellulaires. Le travail de thèse combinera chimie organique et modélisation moléculaire. Il consistera à la synthèse de ces molécules par des méthodes multi-étapes, et à la réalisation de calculs de chimie computationnelle (calculs quantiques et simulations de métadynamique) pour guider les choix de synthèse. Les calculs permettront d'explorer les modes de liaison des molécules à l'ADN (comme illustré dans la figure ci-contre), en complémentarité avec les tests de biologie cellulaire menés par notre partenaire (ONCOLille Cancer Institute). Cette stratégie ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.
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Since usual chemotherapy treatments exhibit narrow therapeutic range, the development of safer and more active derivatives is still urgently required. The present project aims at building up new chemical entities showing classical mode of action (DNA intercalation) but through a new bioactivation process which is just being patented by us. The global project involves many complementary tasks: organic synthesis of target molecules, molecular modelisation to explore their DNA binding modes and for the rational optimisation of the compounds, and cellular biology to study DNA-molecules interactions and to evaluate their antiproliferative activity on cell cultures. Here, the PhD thesis will combine organic chemistry and molecular modelisation. Multi-step chemical synthesis will afford the attempted molecules, while computational chemistry calculations (quantic calculations and metadynamic simulations) will help choosing the best molecular candidates. Binding modes to DNA will also be deciphered thanks to calculations (see Figure), together with cellular biology studies arising from our biologist partner (ONCOLille Cancer Institute). This strategy paves the way towards new therapeutic opportunities.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral