Exploration des mécanismes moléculaires de la toxicité associée à la consommation de protoxyde d'azote // exploration of the molecular mechanisms of toxicity associated with nitrous oxide consumption

Topic description

La consommation de protoxyde d'azote (N₂O) connaît une augmentation préoccupante, en particulier en dehors du cadre médical, et s'accompagne d'effets toxiques biologiques bien documentés, notamment au niveau neurologique. Ces effets sont classiquement attribués à une carence fonctionnelle en vitamine B12, entrainement des altérations de la voie de la méthionine synthase. Toutefois, ce modèle explicatif apparaît aujourd'hui insuffisant pour rendre compte de la diversité des atteintes observées, de leur variabilité interindividuelle et de la sévérité parfois précoce des manifestations. Les marqueurs biologiques actuellement disponibles, principalement centrés sur le métabolisme de la vitamine B12, ne permettent pas une compréhension mécanistique approfondie des processus biologiques impliqués dans la toxicité du protoxyde d'azote.

Ce projet de thèse, inscrit dans le cadre du projet ANR NOXOMICS, a pour objectif d'explorer les mécanismes moléculaires de la toxicité associée à la consommation de protoxyde d'azote, selon une approche fondamentale reposant sur des modèles expérimentaux complémentaires. La thèse se concentre exclusivement sur les work packages WP1 et WP2 du projet et n'inclut pas de validation clinique directe.

Le WP1 vise à caractériser les effets moléculaires directs du protoxyde d'azote sur des modèles cellulaires pertinents exposés dans des conditions contrôlées. Les travaux s'appuieront sur des approches omiques intégrées, incluant la transcriptomique, la métabolomique et la miRNomique, afin d'identifier de manière exhaustive les altérations biologiques induites par le N₂O. Les analyses porteront notamment sur les voies du stress oxydant, de l'homéostasie redox, du métabolisme cellulaire, du métabolisme des monocarbones. Une attention particulière sera portée à la distinction entre les mécanismes directement induits par le protoxyde d'azote et ceux secondairement associés à une carence fonctionnelle en vitamine B12.

Le WP2 a pour objectif d'étudier l'impact biologique du protoxyde d'azote à l'échelle de l'organisme à l'aide de modèles animaux, en s'appuyant également sur des approches transcriptomiques, métabolomiques et miRNomiques. Ce volet permettra d'explorer les conséquences systémiques de la consommation de N₂O, d'analyser les réponses tissulaires et de replacer les altérations moléculaires observées in vivo dans un cadre physiopathologique intégré.

L'articulation entre les approches cellulaires (WP1) et animales (WP2), combinée aux analyses omiques, permettra de construire une vision cohérente et hiérarchisée des mécanismes moléculaires impliqués dans la toxicité du protoxyde d'azote. Ce travail de thèse apportera une compréhension mécanistique originale de cette toxicité, au-delà du paradigme réducteur de la seule carence en vitamine B12, et constituera un socle fondamental pour le développement ultérieur de biomarqueurs et de stratégies de prévention améliorées
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The consumption of nitrous oxide (N₂O) has increased markedly in recent years, particularly outside medical settings, and is associated with well-documented toxic biological effects, especially affecting the nervous system. These effects are classically attributed to a functional vitamin B12 deficiency resulting from methionine synthase pathway alteration. However, this explanatory model is increasingly insufficient to account for the diversity of observed manifestations, their interindividual variability, and the sometimes early severity of toxicity. Currently available biological markers, mainly focused on vitamin B12 metabolism, do not provide a detailed mechanistic understanding of the biological processes underlying nitrous oxide toxicity.

This PhD project, conducted within the framework of the ANR-funded NOXOMICS project, aims to explore the molecular mechanisms of toxicity associated with nitrous oxide consumption through a fundamental experimental approach based on complementary biological models. The thesis focuses exclusively on work packages WP1 and WP2 of the project and does not include direct clinical validation.

WP1 aims to characterize the direct molecular effects of nitrous oxide using relevant cellular models exposed under controlled conditions. The work will rely on integrated omics approaches, including transcriptomics, metabolomics and miRNomics, in order to comprehensively identify N₂O-induced biological alterations. Particular emphasis will be placed on pathways related to oxidative stress, redox homeostasis, cellular metabolism, one-carbon metabolism. Special attention will be paid to distinguishing mechanisms directly induced by nitrous oxide exposure from those secondarily associated with functional vitamin B12 deficiency.

WP2 is dedicated to investigating the biological impact of nitrous oxide at the organism level using animal models, also applying transcriptomic, metabolomic and miRNomic approaches. This work package will allow the exploration of systemic consequences of N₂O consumption, the analysis of tissue-specific responses, and the integration of in vivo molecular alterations within a comprehensive pathophysiological framework.

The combined use of cellular (WP1) and animal (WP2) models, together with multi-omics analyses, will provide a coherent and hierarchical understanding of the molecular mechanisms involved in nitrous oxide toxicity. This PhD project will deliver original mechanistic insight beyond the restrictive framework of vitamin B12 deficiency alone and will constitute a fundamental basis for the future development of biomarkers and improved prevention strategies.
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Début de la thèse : 01/10/
WEB :

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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