Topic description
Le galactofuranose (Gal) est l'un des hexofuranoses les plus abondants identifiés à ce jour et a été trouvé dans le glycocalyx de certains micro-organismes, souvent pathogènes comme Leishmania, Trypanosoma ou Mycobacteria, ainsi que dans certains champignons, algues ou organismes symbiotiques comme les lichens1,2. Comme le squelette du Galf est complètement xénobiotique chez les mammifères, il constitue une cible intéressante en tant que nouveau pharmacophore. Ainsi, différentes familles de dérivés O- et S-galactofuranosides d’alkyle ont montré de bonne inhibition de la croissance de souche de mycobacterie ou de leishmanie avec une concentration minimale inhibitrice de l’ordre du micromolaire3,4. Cependant, l’utilisation de tels glycosides est limitée de par leur forte sensibilité à l’hydrolyse. Le passage d’une liaison O-glycosidique à une liaison C-glycosidique permet de limiter cette hydrolyse et les C-galactofuranoses présentent ainsi un potentiel thérapeutique indéniable. La synthèse organique de ces molécules nécessitent néanmoins l’utilisation de métaux de transition souvent toxiques, coûteux, difficiles à éliminer et qui ont un impact environnemental négatif.
Dance ce contexte, le projet de thèse proposé consistera au développement d’une alternative plus respectueuse de l’environnement basée sur des réactions se déroulant dans des conditions douces en milieu aqueux. Le principe du projet repose en particulier sur la création de novo d'une nouvelle activité enzymatique, à savoir la C-glycoligation, grâce au remodelage du sous-site d'une glycosidase. Plus précisément, nous allons adapter la poche catalytique d'une arabinofuranosidase en y incorporant un acide aminé non canonique apportant une nouvelle réactivité afin d'obtenir des C‑hexofuranosides d’alkyle d’intérêt. Durant la thèse, le.la doctorant.e produira et purifiera les enzymes mutées contenant différents acides aminés non canoniques à des positions déterminées préalablement par bioinformatique. Il. Elle testera ensuite les enzymes pour leur capacité à former des C-hexofuranosides d’alkyle.
Starting date
-01-01
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Other public funding
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ANR PRC
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