Impact des modifications de l'arn sur la différenciation et la fonction des lymphocytes t cd4 // impact of rna modifications in cd4 t cell differentiation and function

Topic description

Les lymphocytes T CD4 sont très efficaces pour protéger notre organisme contre de nombreux dangers endogènes ou exogènes, dont les cellules tumorales, les virus, les bactéries et les parasites. Leur efficacité provient au moins en partie de leur capacité à adapter leur phénotype et leur fonction à la menace. Les lymphocytes T mobilisent ainsi des programmes d'expression génique distincts qui coordonnent l'acquisition de phénotypes et de fonctions spécifiques adaptés au danger. Les lymphocytes T CD4 naïfs sont ainsi capables de se différencier en populations distinctes de lymphocytes « Thelper » (Th) : les Th1, Th2, Th17 et Treg.
L'interaction des facteurs de transcription et des mécanismes épigénétiques joue un rôle causal dans la régulation des programmes d'expression des gènes des lymphocytes Th. Des résultats préliminaires de notre équipe et l'émergence de données de la littérature suggèrent un nouveau mécanisme régulateur impliqué dans le contrôle de la différenciation et de la fonction des lymphocytes Th : les modifications épitranscriptomiques, c'est-à-dire les modifications chimiques et dynamiques des transcrits. Il s'agit d'un mécanisme fondamental et conservé, impliqué dans le contrôle de la différenciation et de l'homéostasie cellulaire. Plus de la moitié des modifications de l'ARN ont déjà été associées à des maladies chez l'Homme, notamment auto-immunes.
Alors que plusieurs études ont caractérisé un rôle essentiel des modifications épitranscriptomiques dans la régulation de différents aspects du système immunitaire, le rôle de la majorité des acteurs épitranscriptomiques dans les lymphocytes Th reste encore mal connu. Récemment, une nouvelle méthode permettant une détection précise (au niveau de la base unique) des modifications de l'ARN dans les transcrits natifs, basée sur le séquençage de troisième génération (Oxford Nanopore Technologies), a émergé.
L'objectif principal de ce projet est de comprendre le rôle respectif des enzymes liées aux modifications de l'ARN dans les populations de lymphocytes Th, en combinant des approches in vitro et in vivo ainsi que du séquençage sur Nanopore. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait non seulement éclairer la physiopathologie des maladies auto-immunes, mais aussi ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les lymphocytes T CD4 pour renforcer la réponse immunitaire contre les cellules tumorales, offrant ainsi des perspectives prometteuses pour le traitement du cancer.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

CD4 T lymphocytes are highly efficient at protecting the host against a wide variety of endogenous and exogenous dangers, including tumors, viruses, bacteria, and parasites. Their efficiency comes at least in part from their ability to adapt their phenotype and function to the nature of the threat. T lymphocytes mobilize distinct gene expression programs that coordinate the acquisition of lineage-specific and danger-adapted phenotypes and functions. Naïve CD4 T cells are thus able to differentiate into distinct Thelper (“Th”) lymphocyte populations, including the so-called Th1, Th2, Th17, and Treg cells.
The interplay of transcription factors and epigenetic mechanisms, such as DNA methylation or post-translational histone modifications, plays a causal role in the regulation of Th lymphocyte gene expression programs. Preliminary data from our group and emerging evidence from the literature suggest another layer of complexity in Th commitment and function: epitranscriptomic modifications, i.e., dynamic chemical modifications of transcripts. This has emerged as a new, fundamental, and conserved mechanism involved in the control of cell differentiation and homeostasis. Half of known RNA modifications have already been linked to human diseases, including immune-related disorders.
While several studies have characterized an essential role for epitranscriptomic modifications in regulating different aspects of the immune system, the role of the majority of epitranscriptomic actors in Th subsets remains poorly understood, at least in part due to the lack of adapted study tools. Recently, a new method allowing accurate detection of all RNA modifications at the single-base level in native full-length RNA transcripts using third-generation sequencing (Oxford Nanopore Technologies) has emerged.
The main objective of this project is to understand the respective roles of RNA modification-related enzymes in Th subsets by combining in vitro and in vivo approaches with Nanopore sequencing. Expanding our knowledge of epitranscriptomic regulation of gene expression in Th cells could not only provide novel insights into the pathogenesis of autoimmune disorders but also identify new therapeutic targets to enhance T cell-mediated immunity against tumors, offering promising avenues for cancer treatment.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/
WEB :

Funding category

Funding further details

Concours de l'École Doctorale