Rôle du métabolisme dans le développement des cancers secondaires radio-induits // role of metabolism in radio induced cancers

Topic description

La radiothérapie reste un traitement de choix pour de nombreuses tumeurs malignes, souvent en association avec d'autres stratégies thérapeutiques. En effet 50 à 70 % des patients atteints d'un cancer dans le monde sont traités par des rayonnements ionisants (RI) qui restent un outil thérapeutique efficace et courant. Une complication grave mais relativement rare de la radiothérapie est l'induction de deuxièmes cancers primaires (SPC), également appelés cancers radio-induits. Parmi les cancers secondaires en territoire irradié, se retrouvent les sarcomes des tissus mous radio-induits (RIS). Les RIS sont des entités cliniques rares, qui apparaissent dans la zone d'irradiation à proximité immédiate de zone où se trouvait la tumeur d'origine. Ils se développent généralement avec une période de latence médiane de 10 ans et surviennent dans 1% des cas d'irradiation. La chirurgie reste la principale option de traitement mais le taux de rechute est élevé et la survie courte. Ainsi, les RIS constituent à ce jour un réel défi thérapeutique.
Des travaux publiés par Goy et al. ont permis d'établir que, des fibroblastes humains sains, irradiés à faible dose, (correspondant à l'irradiation émise en bordure d'un territoire) subissent des cassures simple-brin de l'ADN, conduisant à un état de senescence sans entrainer la mort cellulaire. Certaines de ces cellules sénescentes se remettent à proliférer et deviennent invasives in vitro sans pour autant donner de tumeur après greffe chez la souris. Les auteurs de cette étude n'obtiennent aucune tumeur sur les 22 souris greffées avec des fibroblastes irradiés. Notre hypothèse de travail est qu'un facteur complémentaire à l'irradiation est donc nécessaire pour rendre les cellules tumorales. Des données de transcriptomiques étant disponibles sur les sarcomes radio-induits (RIS) et les cellules sénescentes, nous les avons comparées afin de trouver une signature pouvant expliquer la transformation cellulaire. Nous avons mis en évidence par cette analyse que le métabolisme d'un métal en particulier était altéré dans les RIS. De façon intéressante, des données de la littérature montrent que les patients atteints de cancer, tous cancers confondus, possèdent des taux de ce métal élevés. L'objectif principal du projet est de déterminer si ce métal est capable d'induire la transformation de cellules saines en cellules tumorales et quelles voies de signalisation sont impliquées dans cette transformation.
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Radiotherapy remains a treatment of choice for many malignant tumors, often used in combination with other therapeutic strategies. Indeed, 50 to 70% of cancer patients worldwide receive treatment with ionizing radiation (IR), which remains a common and effective therapeutic tool.
A serious but relatively rare complication of radiotherapy is the induction of second primary cancers (SPCs), also referred to as radiation-induced cancers. Among secondary cancers occurring within irradiated fields are radiation-induced soft tissue sarcomas (RIS). RIS are rare clinical entities that arise within the irradiated area, in close proximity to the site of the original tumor. They typically develop after a median latency period of about 10 years and occur in approximately 1% of irradiated patients. Surgery remains the main treatment option, but the recurrence rate is high and overall survival is poor. Thus, RIS currently represent a major therapeutic challenge.
Work published by Goy et al. demonstrated that healthy human fibroblasts exposed to low doses of radiation (corresponding to radiation delivered at the margins of the irradiated field) undergo DNA single-strand breaks, leading to a senescent state without inducing cell death. Some of these senescent cells subsequently resume proliferation and become invasive in vitro, yet they do not form tumors after transplantation into mice. In this study, the authors observed no tumor formation in any of the 22 mice grafted with irradiated fibroblasts.
Our working hypothesis is therefore that an additional factor besides irradiation is required to render these cells tumorigenic. As transcriptomic data are available for both radiation-induced sarcomas (RIS) and senescent cells, we compared these datasets to identify a molecular signature that could explain this cellular transformation. Through this analysis, we found that the metabolism of a particular metal was altered in RIS. Interestingly, data from the literature indicate that patients with cancer, regardless of tumor type, often display elevated levels of this metal.
The main objective of this project is therefore to determine whether this metal is capable of inducing the transformation of healthy cells into tumor cells, and to identify the signaling pathways involved in this process.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Concours pour un contrat doctoral