Nouvelle génération de modèles in vitro dynamiques pour décrypter la digestion des protéines et la biodisponibilité des peptides // next-generation dynamic in vitro models to elucidate protein digestion and peptide bioavailability

Topic description

Les protéines alimentaires constituent une source majeure de peptides bioactifs susceptibles d'influencer la santé digestive et systémique. Pourtant, les mécanismes qui gouvernent leur digestion, la génération des peptides, leur bioaccessibilité et leur transport à travers la barrière intestinale restent imparfaitement compris. Cette lacune s'explique en grande partie par les limites des modèles in vitro conventionnels, majoritairement statiques, incapables de reproduire fidèlement la complexité dynamique des processus gastro-intestinaux : variations progressives de pH, cinétiques enzymatiques non linéaires, contraintes hydrodynamiques, phénomènes de cisaillement, et exposition séquentielle de l'épithélium intestinal aux produits de digestion.
Ce projet doctoral vise à franchir un cap technologique et conceptuel en développant une plateforme microphysiologique universelle intégrée permettant d'étudier, de manière dynamique et compartimentée, l'ensemble du devenir des protéines alimentaires : de leur hydrolyse gastro-intestinale jusqu'au passage des peptides et acides aminés à travers une barrière intestinale fonctionnelle.
L'approche repose sur la convergence de la microfluidique avancée, des technologies BioMEMS et de l'expertise en biochimie des protéines et peptidomique. Le premier axe du projet consiste à concevoir un modèle de barrière intestinale de type organe-sur-puce, intégrant des cellules intestinales cultivées sous flux contrôlé. L'objectif est d'obtenir un épithélium différencié, polarisé et physiologiquement pertinent, soumis à des conditions hydrodynamiques reproduisant l'environnement intestinal in vivo. Ce modèle permettra l'étude quantitative du transport transépithélial de peptides dans un contexte dynamique, ainsi que l'évaluation de l'intégrité et de la fonctionnalité de la barrière.
Le deuxième axe porte sur le développement d'un module de micro-digestion gastro-intestinale dynamique intégrant les compartiments buccal, gastrique et intestinal. Ce système permettra un contrôle fin des paramètres critiques : modulation temporelle du pH, activité enzymatique, temps de résidence et contraintes de cisaillement. Il offrira un suivi cinétique précis de la génération des peptides et acides aminés, ainsi que la production d'hydrolysats directement compatibles avec des analyses peptidomiques par spectrométrie de masse.
Le troisième axe vise l'intégration fluidique et fonctionnelle de ces deux modules au sein d'une plateforme couplée et modulaire. Cette architecture permettra d'alimenter directement le modèle intestinal avec les produits issus de la digestion dynamique, assurant une continuité physiologique entre les étapes de transformation et d'absorption. Cette approche compartimentée offrira, pour la première fois, une vision intégrée du devenir des peptides, depuis leur formation jusqu'à leur transport intestinal.
En combinant microfabrication, ingénierie des systèmes et analyses biochimiques avancées, ce projet ambitionne de créer une nouvelle génération de modèles in vitro dynamiques, prédictifs et adaptables à différentes sources protéiques. Au-delà de l'amélioration de la compréhension fondamentale des mécanismes de digestion et d'absorption, la plateforme développée constituera un outil stratégique pour la nutrition fonctionnelle, le développement d'ingrédients à bénéfice santé et l'évaluation préclinique de composés bioactifs.
Ce travail s'inscrit ainsi à l'interface des sciences de l'ingénieur et des sciences du vivant, avec un fort potentiel d'impact en recherche translationnelle et en innovation en technologies pour la santé.
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Dietary proteins are a major source of bioactive peptides capable of influencing digestive and systemic health. However, the mechanisms governing protein digestion, peptide generation, bioaccessibility, and intestinal transport remain insufficiently understood. This limitation largely stems from the constraints of conventional in vitro models, which are predominantly static and fail to reproduce the dynamic complexity of gastrointestinal processes. Progressive pH variations, nonlinear enzymatic kinetics, hydrodynamic constraints, shear stress, and the sequential exposure of the intestinal epithelium to digestion products are difficult to integrate into traditional experimental systems.
This PhD project aims to overcome these limitations by developing a universal, integrated microphysiological platform enabling dynamic and compartment-resolved investigation of dietary protein fate—from gastrointestinal hydrolysis to peptide and amino acid transport across a functional intestinal barrier.
The project is built upon the convergence of advanced microfluidics, BioMEMS technologies, protein biochemistry, and peptidomics. The first research axis focuses on the development of an intestinal barrier organ-on-chip model integrating intestinal cells cultured under controlled flow conditions. The objective is to obtain a differentiated, polarized, and physiologically relevant epithelial barrier exposed to hydrodynamic conditions mimicking the in vivo intestinal environment. This system will enable quantitative investigation of trans-epithelial peptide transport in a dynamic context, while assessing barrier integrity and functionality.
The second axis involves the design of a dynamic micro-gastrointestinal digestion module incorporating oral, gastric, and small intestinal compartments. This platform will allow precise temporal control of key physiological parameters, including pH modulation, enzymatic activity, residence times, and shear stress conditions. It will enable fine kinetic monitoring of peptide and amino acid generation, as well as the production of hydrolysates directly compatible with advanced peptidomic analysis by mass spectrometry.
The third axis consists of fluidic and functional integration of these two modules within a coupled, modular architecture. This design will allow the direct feeding of the intestinal barrier model with products generated by dynamic digestion, ensuring physiological continuity between transformation and absorption processes. Such an integrated system will provide, for the first time, compartment-resolved monitoring of peptide fate—from their formation during digestion to their transport across the intestinal epithelium.
By combining microfabrication, systems engineering, and advanced biochemical analysis, this project seeks to establish a new generation of dynamic and predictive in vitro models adaptable to various protein sources. Beyond advancing fundamental understanding of digestion and absorption mechanisms, the developed platform will represent a strategic tool for functional nutrition research, health-oriented ingredient development, and preclinical evaluation of bioactive compounds.
Positioned at the interface between engineering sciences and life sciences, this work has strong translational potential and is expected to contribute significantly to innovation in health technologies and digestive research.
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Début de la thèse : 01/10/

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Enseignement supérieur