Topic description
Le compartiment médullaire constitue une niche hautement spécialisée au sein de laquelle interagissent cellules souches hématopoïétiques (CSH), cellules stromales mésenchymateuses (CSM), ostéoblastes et adipocytes. Avec le vieillissement, l’expansion du tissu adipeux médullaire (Bone marrow adipose tissue : BMAT) modifie profondément cet écosysytème en favorisant un basculement de la différenciation mésenchymateuse vers l’adipogenèse au détriment de l’ostéogenèse. Ce remodelage altère la qualité osseuse, perturbe le soutien de l’hématopoïèse et peut créer un microenvironnement permissif à l’émergence ou à la progression d’hémopathies malignes, dont la dynamique dépend étroitement des interactions avec la niche.
L’exposition chronique à l’arsenic inorganique, polluant environnemental associé à des pathologies cancéreuses et métaboliques, pourrait contribuer à ce déséquilibre. Cette exposition constitue un enjeu majeur de santé publique. Des données convergent vers un effet obésogène de l’arsenic, capable de perturber l’homéostasie lipidique et la différenciation adipocytaire. Dans la moelle osseuse, cet effet pourrait amplifier l’expansion du BMAT et reprogrammer les interactions métaboliques et paracrines au sein de la niche hématopoïétique. Les mécanismes précoces reliant l’exposition à faible dose et altérations épigénétiques et fonctionnelles restent toutefois insuffisamment caractérisés, notamment dans des modèles intégrant la complexité tridimensionnelle du microenvironnement.
Objectif
Ce projet vise à analyser l’impact de faibles concentrations environnementales d’arséniate et d’arsénite (AsV/AsIII, 10– nM), les principaux dérivés de l’arsenic présent dans l’environnement, sur la signalisation intracellulaire, l’organisation chromatinienne et la plasticité adipocytaire et hématologique de la moelle osseuse. L’objectif est d’identifier des biomarqueurs intégrés d’exposition et d’effet, mesurables chez l’Homme, et de les relier à des approches analytiques innovantes combinant spectrométrie de masse et détection fluorescente, afin d’établir un continuum entre charge interne en arsenic, distribution cellulaire et effets biologiques précoces.
Travaux en cours et modèles d’étude
Les premiers travaux de l’équipe montrent que l’effet de l’arsenic inorganique est fortement dépendant du microenvironnement médullaire. Dans des organoïdes médullaires artificiels tridimensionnels associant cellules stromales et hématopoïétiques (2 et collaboration avec l’équipe du Dr N. Dulphy et Dr V. Bisio, Université Paris Cité), l’exposition chronique favorise un basculement pro-adipogénique marqué par une augmentation de PPARg total (facteur nucléaire clef de l’adipogenèse) et de son co-facteur CTCF (régulateur clef de la topologie de la chromatine), traduisant une réorganisation lipidique et chromatinienne dépendante des interactions paracrines et de la matrice extracellulaire. Parallèlement, dans les progéniteurs hématopoïétiques, l’arsenic altère l’axe épigénétique SETD2-H3K36me3 impliqué dans la stabilité génomique et active une réponse mitochondriale adaptative centrée sur MT-RNR2/humanine et la voie de signalisation JAK2/STAT3. Des approches intégratives (RNA-seq, ATAC-seq, lipidomique, déjà réalisées) confirment un effet systémique associant dérégulation métabolique, reprogrammation épigénétique et activation pro-survie, susceptibles d’installer un état pré-pathologique silencieux capable propice à l’émergence des déséquilibres hématologiques.
Projet de thèse de doctorat:
L’hypothèse centrale est que l’exposition chronique à de faibles doses d’arsenic induit une reprogrammation précoce de la niche médullaire, couplant dérégulation lipidique, altérations épigénétiques et adaptation mitochondriale, de manière dépendante du contexte cellulaire. Cette reconfiguration implique les axes de signalisation FAK–MAPK/ERK–PPARg et JAK2/STAT3, les voies épigénétiques CTCF-PPARg et SETD2–H3K36me3, ainsi que la méthylation de l’ADN susceptible de stabiliser des états transcriptionnels et une adaptation mitochondriale pro-survie MT-RNR2/Humanine–JAK2/STAT3. Elle se traduirait par une signature intégrée de biomarqueurs adipogéniques, de signalisation, épigénétiques et mitochondriaux, corrélée à la charge interne en arsenic.
Organisation du projet : deux axes structurants
Axe 1 – Adaptation cellulaire et reprogrammation de la niche
Cet axe vise à décrypter les mécanismes par lesquels l’arsenic reprogramme la niche médullaire. Il s’appuie sur des modèles 3D de niche pour analyser les voies de signalisation, les modifications chromatiniennes et la méthylation de l’ADN, ainsi que l’adaptation mitochondriale et ses interactions avec les programmes transcriptionnels et métaboliques. Les biomarqueurs ainsi identifiés et validés dans nos modèles 3D contrôlés permettront de constituer un panel intégré robuste, transposable à l’analyse d’échantillons de patients et exploitable dans une perspective pleinement translationnelle. Cette approche reposera sur l’étude de prélèvements humains sélectionnés avec l’appui du réseau RHEMCO (Pr. Marc Maynadié) et du Centre de Ressources Biologiques (CRB) (Pr. Cédric Rossi) faisant partie de notre équipe Epi2THM, incluant cellules souches hématopoïétiques, leucémies aiguës et lymphomes. Les analyses porteront sur des aspirats médullaires, fractions CD34+, cellules stromales et sérums. Les signatures moléculaires obtenues seront corrélées à la quantification du tissu adipeux ainsi qu’aux paramètres cliniques hématologiques, afin d’évaluer leur pertinence biologique et pronostique.
Axe 2- Continuum exposition-effet
En complément direct de l’axe 1, qui définit et valide les signatures mécanistiques dans les modèles 3D de niche médullaire et dans les prélèvements cliniques, l’axe 2 vise à établir le lien quantitatif entre charge interne en arsenic et altérations biologiques observées. Cet axe analytique, développé en collaboration avec l’ICMUB (Pr. Bertrand Collin) et le laboratoire de toxicologie du CHU Dijon Bourgogne (Pr. Frédéric Lirussi), combinera la quantification de l’arsenic total et de sa spéciation par spectrométrie de masse à la mise au point d’approches fluorescentes innovantes permettant de visualiser l’arsenic au niveau cellulaire dans les modèles expérimentaux 3D et dans les échantillons cliniques (cellules souches hématopoïétiques, Leucémies aiguës myéloïdes et lymphomes).
Les données analytiques seront systématiquement corrélées, grâce aux compétences du Dr A. Guilloteau (RHEMCO), aux biomarqueurs identifiés dans l’axe 1 afin de construire un véritable continuum exposition-effet, intégrant mesure quantitative, localisation cellulaire et réponse moléculaire dans nos cohortes de patients. La validation croisée des approches massiques et fluorescentes garantira robustesse, traçabilité et reproductibilité.
À terme, l’intégration des deux axes permettra d’identifier des biomarqueurs combinés d’exposition et d’effet biologique, utiles pour la stratification des populations à risque et l’anticipation d’altérations médullaires et hématologiques liées à l’arsenic. Ce projet offrira également des outils analytiques et d’imagerie chimique transférables à d’autres contextes de toxicologie environnementale, tout en renforçant la compréhension du microenvironnement médullaire dans la physiopathologie des hémopathies malignes.
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
Funding further details
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