Edifices peptidiques comme protacs // peptide scaffolds as precise proteolysis chimeras

Topic description

Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) sont des molécules hétérobifonctionnelles composées d'un bras espaceur reliant deux ligands: l'un se liant à une ligase E3, une enzyme faisant partie des complexes protéiques responsables de la dégradation des protéines, et un second ligand se liant à une protéine d'intérêt (POI). Les PROTACs induisent donc une proximité entre la POI et la ligase E3, forçant ainsi chimiquement l'ubiquitylation et la dégradation en aval de la POI dans un processus appelé dégradation ciblée de protéine. Ils ont émergé au cours de la dernière décennie comme une approche révolutionnaire pour dégrader les protéines liées aux maladies plutôt que de les inhiber, accédant à un éventail plus large de cibles qui étaient jusqu'alors considérées «undruggable».
La principale limitation à la conception rationnelle des PROTAC réside dans le lien entre les deux ligands. Induire la proximité n'est pas tout ce qui est requis pour l'activité d'un PROTAC. Dans de nombreuses occurrences, malgré la formation d'un complexe ternaire, la POI n'est pas ubiquitylée car les contraintes géométriques provenant de la nature du linker empêchent l'accessibilité de la ligase E3 aux résidus de lysine, leur substrat pour l'ubiquitylation. Malgré les efforts visant à mieux prédire la formation de complexes ternaires grâce aux besoins informatiques, la conception rationnelle des PROTAC reste insuffisante, et la plupart des pipelines de développement de PROTAC s'appuient sur le criblage à haut débit de centaines voire de milliers de composés. Il y a donc un besoin urgent de méthodes expérimentales pour mieux rationaliser les relations structure-activité dans les PROTACs.
Le projet PepTAC propose l'utilisation d'édifices peptidiques comme des PROTAC précis avec des paramètres géométriques rigides et prédéfinis entre les deux ligands. Ces architectures seront décorés avec différents ligands de POI et de ligase E3 sur différentes positions, leur géométrie modélisée, et leur capacité à dégrader la POI mesurée par des méthodes à haut débit.
Le succès du projet PepTAC permettrait de rationaliser les paramètres géométriques dans l'activité des PROTAC et de créer un ensemble de règles pour guider leur conception rationnelle à l'avenir.
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Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) are heterobifunctional molecules composed of a linker connecting two ligands: one binding to an E3 ligase, an enzyme part of the protein complexes responsible for degradation of proteins, and a second ligand binding to a protein of interest (POI). PROTACs therefore induce proximity between the POI and the E3 ligase, thus chemically forcing ubiquitylation and downstream degradation of the POI in a process called target protein degradation. They have emerged over the past decade as a revolutionary approach to degrade disease-related proteins rather than inhibiting them, accessing a wider range of targets that were until then deemed “undruggable”.
The main limitation to the rational design of PROTACs lies in the linker between the two ligands. Inducing proximity is not all that is required for PROTAC activity. In many occurrences, despite the formation of a ternary complex, the POI does not get ubiquitylated because the geometric constraints coming from the nature of the linker prevents accessibility of the E3 ligase to lysine residues, their substrate for ubiquitylation. Despite efforts to better predict ternary complex formation through computational needs, the rational design of PROTACs still falls short, and most PROTAC development pipelines rely on high-throughput screening of hundreds up to thousands of compounds. There is therefore an urgent need for experimental methods to better rationalize structure-activity relationships in PROTACs.
The PepTAC project proposes the use of peptide scaffolds as precise PROTACs with rigid and predefined geometrical parameters between the two ligands. These scaffolds will be decorated with different POI and E3 ligase ligands on different positions, their geometry modelled, and their ability to degrade the POI measured by high-throughput methods.
The success of the PepTAC project would allow for the rationalization of geometrical parameters in the activity of PROTACs and create a set of rules to guide their rational design in the future.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Concours pour contrat doctoral