Topic description
Les troubles dépressifs majeurs (TDM) constituent une pathologie fréquente et invalidante, dont le diagnostic repose encore sur des évaluations cliniques subjectives, en l'absence de biomarqueurs quantitatifs fiables. Cette limitation entrave la détection précoce, le suivi et l'optimisation des traitements.
Nous posons l'hypothèse que le TDM s'accompagne d'une reprogrammation métabolique cérébrale, caractérisée par une utilisation accrue des lipides au détriment des glucides. Un traitement efficace inverserait ce profil en favorisant la glycolyse.
L'objectif principal est d'identifier des gènes et voies de signalisation associés à la vulnérabilité au TDM et à la résistance thérapeutique. L'objectif secondaire est de tester, dans des modèles précliniques, des stratégies visant à restaurer un métabolisme énergétique cérébral orienté vers les glucides.
Le projet combine approches épigénomiques et métabolomiques afin d'identifier des biomarqueurs reflétant l'état métabolique et les trajectoires pathologiques. Des analyses multi-omiques et statistiques permettront de définir des signatures associées au risque et à la réponse au traitement.
Des modèles murins de stress chronique imprévisible seront utilisés pour distinguer résilience et vulnérabilité, couplés à des approches d'engramme et de pharmacogénétique (DREADD) pour moduler les circuits neuronaux impliqués.
Enfin, une validation translationnelle sera réalisée via la comparaison avec des cohortes humaines. Ce projet vise à identifier des biomarqueurs prédictifs et à améliorer la stratification diagnostique et thérapeutique du TDM.
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Major depressive disorder (MDD) is a prevalent and debilitating condition, for which diagnosis still relies on subjective clinical assessments due to the lack of reliable quantitative biomarkers. This limitation hinders early detection, monitoring, and treatment optimization.
We hypothesize that MDD involves a reprogramming of brain metabolism, characterized by increased reliance on lipids over carbohydrates. Effective treatment would reverse this profile by promoting glycolysis.
The primary objective is to identify genes and signaling pathways associated with vulnerability to MDD and poor treatment response. The secondary objective is to test, in preclinical models, strategies aimed at restoring a carbohydrate-oriented brain energy metabolism.
This project integrates epigenomic and metabolomic approaches to identify biomarkers reflecting metabolic state and disease trajectories. Multi-omics and statistical analyses will define signatures associated with risk and treatment response.
Chronic unpredictable stress mouse models will be used to distinguish resilience from vulnerability, combined with engram-based approaches and pharmacogenetics (DREADDs) to modulate the relevant neural circuits.
Finally, translational validation will be conducted through comparison with human cohorts. This project aims to identify predictive biomarkers and improve diagnostic and therapeutic stratification in MDD.
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Début de la thèse : 01/10/
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Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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