Combinaison des radiations ionisantes et de molécules radio-sensibilisantes dans des modèles de cancer du sein // combination of ionizing radiation and radio-enhancing molecules in breast cancer models

Topic description

Le programme proposé vise à évaluer l'efficacité de molécules améliorant les effets de la radiothérapie, dans des modèles de cancer du sein. Des inhibiteurs de la voie du Base Excision Repair feront l'objet d'un test d'efficacité de radiopotentialisation dans les modèles in vitro et in vivo complémentaires.
Les inhibiteurs pressentis font déjà l’objet de recherches in vitro, au sein du laboratoire et chez des collaborateurs. Nous avons montré que l’inhibition des mécanismes étudiés permet une diminution de la réparation des cassures de l’ADN suivant un stress génotoxique. Durant ce projet, nous évaluerons les effets des inhibiteurs sur les réparations des dommages à l’ADN induits par les irradiations de différents types (conventionnelle, ultra haut débit de dose, voire débit de dose extrême), ainsi que les mécanismes associés.
Une variabilité de réponse aux combinaisons thérapeutiques est très fréquemment observée lors du passage des modèles in vitro aux modèles in vivo. Ainsi nous évaluerons les inhibiteurs d’une part sur des modèles de lignées cellulaires bien caractérisés au laboratoire, et correspondant à différents sous-types de cancer du sein. D’autre part, les études seront complétées par une validation des effets relevés in vitro sur un modèle murin de cancer du sein. Ce modèle de xénogreffes, développé dans des animaux immunocompétents, permet un suivi clinique, histologique, et immunitaire des animaux et de leurs tumeurs afin de confirmer l'intérêt des molécules pour une application thérapeutique en appui à la radiothérapie.
Ce programme bénéficiera des collaborations du laboratoire avec des physiciens et des chimistes, et des installations expérimentales et plateformes de l'IRCM (irradiation, expérimentation animale, microscopie, cytométrie, etc...)

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The proposed program aims to evaluate the efficacy of molecules enhancing the effects of radiotherapy, in models of breast cancer. Several molecules targeting and inhibiting the Base Excision Repair pathway will be tested for radiopotentiation efficacy in the in vitro and in vivo models.
The proposed inhibitors are already being investigated in vitro, both in the laboratory and by collaborators. We have shown that inhibition of the mechanisms targeted leads to an impairment in DNA damage repair following genotoxic stress. During this project, we will evaluate the effects of inhibitors on DNA damage repair induced by irradiation of different types (conventional, ultra-high dose rate, even extreme dose rate) and the associated mechanisms.
Variability in response to therapeutic combinations is frequently observed when moving from in vitro to in vivo models. We will therefore evaluate the inhibitors on cell line models well characterized in the laboratory, and corresponding to different breast cancer subtypes. On the other hand, the studies will be completed by a validation of the effects observed in vitro on a murine model of breast cancer. This xenograft model, developed in immunocompetent animals, will enable us to monitor the clinical, histological and immune response of the animals and their tumors, in order to confirm the interest of the molecules for therapeutic application in support of radiotherapy.
The proposed program will benefit from the laboratory's collaborations with physicists and chemists, and IRCM's experimental facilities and platforms (irradiation, animal experimentation, microscopy, cytometry, etc.).

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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de biologie François JACOB
Service : IRCM_Institut de recherche en radiobiologie cellulaire et moléculaire
Laboratoire : Laboratoire de Cancérologie Expérimentale (LCE)
Date de début souhaitée : 01-10-
Ecole doctorale : Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (ED)
Directeur de thèse : BOURNEUF Emmanuelle
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JACOB/IRCM/SREIT/LCE

Funding category

Public/private mixed funding

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