Analyse longitudinale de la sélection des partenaires synaptiques dans le circuit olivo-cérébelleux // longitudinal analysis of synaptic partner selection in the olivo-cerebellar circuit

Topic description

Le câblage précis des circuits neuronaux repose sur une phase critique du développement au cours de laquelle des connexions synaptiques initialement redondantes entrent en compétition, seules quelques-unes étant stabilisées tandis que les autres sont éliminées. Les défaillances de ce processus de sélection synaptique sont directement impliquées dans des troubles neurodéveloppementaux majeurs, notamment les troubles du spectre autistique, la schizophrénie et les ataxies cérébelleuses. Bien que la sélection des partenaires synaptiques soit traditionnellement considérée comme un processus dépendant de l'activité, de type hebbien, des études récentes remettent en cause ce paradigme en suggérant que l'activité neuronale n'est pas strictement requise pour l'établissement correct des circuits. De manière frappante, la sélection des partenaires synaptiques n'a jamais été observée directement en temps réel et à l'échelle de la synapse individuelle dans le cerveau des mammifères. Malgré son importance centrale, elle demeure l'un des processus les moins compris en neurobiologie du développement.

Ce projet vise à lever ce verrou en identifiant les règles dynamiques et causales qui gouvernent la sélection des partenaires synaptiques dans le système nerveux central des mammifères. En s'appuyant sur le circuit olivo-cérébelleux de la souris, un modèle canonique de compétition synaptique conduisant à la mono-innervation des cellules de Purkinje, ce projet aborde trois questions fondamentales : qui pilote la sélection synaptique, le neurone pré- ou postsynaptique ? Quelle est la contribution causale exacte de l'activité neuronale à l'issue de la compétition ? Et les cellules gliales se contentent-elles d'accompagner ce processus ou participent-elles activement à l'élimination des synapses perdantes ?

Pour répondre à ces questions, le doctorant ou la doctorante combinera un cadre expérimental intégratif associant des cultures d'explants de tronc cérébral maintenues à long terme et préservant le raffinement des circuits, des manipulations génétiques unicellulaires, de l'imagerie longitudinale multi-couleurs à haute résolution, de l'imagerie calcique, de l'optogénétique, de l'électrophysiologie et de la microscopie d'expansion corrélative. Cette approche intégrative permettra de relier directement l'activité neuronale, la dynamique structurale des synapses, leur organisation moléculaire à l'échelle nanométrique et l'implication des cellules gliales. En établissant le premier modèle dynamique et causal de la sélection des partenaires synaptiques dans le cerveau des mammifères, ce projet redéfinira les principes fondamentaux du développement des circuits neuronaux et apportera des éclairages essentiels sur les origines développementales des troubles neuropsychiatriques.
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Precise neural circuit wiring depends on a critical developmental phase during which initially redundant synaptic connections compete, with only a few being stabilized while the others are eliminated. Failures in this synaptic selection process are directly implicated in major neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorders, schizophrenia, and cerebellar ataxias. Although synaptic partner selection is traditionally viewed as an activity-dependent, Hebbian process, recent studies challenge this paradigm by suggesting that neuronal activity may not be strictly required for correct circuit formation. Strikingly, synaptic partner selection has never been directly observed in real time at single-synapse resolution in the mammalian brain. Despite its central importance, it remains one of the least understood processes in developmental neuroscience.

This project aims to break this barrier by uncovering the dynamic and causal rules governing synaptic partner selection in the mammalian central nervous system. Using the mouse olivo-cerebellar circuit, a canonical model of synaptic competition leading to Purkinje cell mono-innervation, this project addresses three fundamental questions: who drives synaptic selection, the pre- or the postsynaptic neuron? What is the exact causal contribution of neuronal activity to competitive outcomes? And do glial cells merely accompany, or actively execute, the elimination of losing synapses?

To answer these questions, the PhD candidate will combine an experimental framework integrating long-term hindbrain explant cultures that preserve circuit refinement, single-cell genetic manipulation, high-resolution longitudinal multicolor live imaging, calcium imaging, optogenetics, electrophysiology, and correlative expansion microscopy. This integrative strategy will directly link neuronal activity, synaptic structural dynamics, nanoscale molecular organization, and glial involvement. By delivering the first dynamic, causal model of synaptic partner selection in the mammalian brain, this project will redefine fundamental principles of circuit development and provide critical insights into the developmental origins of neuropsychiatric disorders.
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Début de la thèse : 01/10/
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