Topic description
La fréquence des anévrismes et dissections de l'aorte est, après 60 ans, de 4 à 8% chez l'homme et de 1 à 3% chez la femme. Elle est souvent découverte de manière fortuite (sauf antécédents familiaux, ou terrains génétiques). C'est la 3ème cause de mortalité cardiovasculaire avec - décès par an (source HAS). De plus, le facteur de risque principal reste l'hypertension artériel (HTA) avec plus de 17 millions de personnes hypertendues en France (1 sur 2 non diagnostiquées) et l'épidémie d'obésité avec 47% de la population française en surpoids et 18% obèses, sources précoces chez les jeunes, d'HTA. La fréquence des anévrismes est 3 fois plus importante en cas de risques cardiovasculaires associés avec un taux de dèces après rupture de 30%. L'anévrisme de l'aorte résulte d'une perte de parallélisme des parois et une dilatation de l'aorte (>50%). La dissection aortique survient suite à une déchirure de l'intima et de la média. Le tissu adipeux périvasculaire (PVAT) et la mitochondrie ont un rôle central dans les pathologies cardiovasculaires. Le PVAT produit des chimiokines et adipocytokines permettant de maintenir l'homéostasie vasculaire dans des conditions physiologiques (peroxyde d'hydrogène, angiotensine, adiponectine, sulfure d'hydrogène et oxyde nitrique). Néanmoins, le PVAT peut devenir pathogénique et 1) favoriser l'inflammation et le stress oxydatif, 2) inhiber la libération de facteurs dérivés des adipocytes et 3) augmenter la sécrétion de facteurs paracrines, telles que la résistine, la leptine et les cytokines (TNF, IL-6, RANTES et MCP-1). Ces substances contribuent à l'augmentation de l'incidence des maladies métaboliques, mais également la progression des maladies vasculaires. Ainsi, il existe de plus en plus de preuves de l'accumulation excessive d'adipocytes dans la paroi des anévrismes rompus.
Nos résultats préliminaires sur un modèle murin d'anévrisme et de dissection aortique soumis à un régime riche en chlolesterol, ou obésogène démontrent une dérégulation du métabolisme, et de l'immunité ainsi qu'une altération de marqueurs plasmatiques.
Notre projet translationnel, tant dans une cohorte humaine que dans un modèle animal, vise à démontrer comment une dérégulation du PVAT et du métabolisme induites par un régime alimentaire peuvent influencer l'anévrisme et la dissection et à déterminer des facteurs prédictifs d'aggravation de ces pathologies. Sur un fragment d'aorte, de PVAT et de sang, nous réaliserons une analyse 1) du profil plasmatique lipidique, 2) des voies de signalisations impliquées dans le remodelage vasculaire et adipocytaires périvasculaire dont l'inflammation et le système immunitaire ; 3) l'interaction spécifique PVAT/ cellules musculaires lisses vasculaires sera étudié par organoïde vasculaire humain dérivé du mésoderme in vitro et enfin 4) une étude des vésicules exprimées par le tissu aortique, le PVAT et circulantes dans le plasma permettront d'identifier des biomarqueurs prédictifs de développement et d'aggravation de l'anévrisme et de la dissection.
Ce travail a pour objectif la mise en évidence de biomarqueurs métaboliques permettant de prédire l'évolution vers la rupture anévrismale ou la dissection aortique. La surveillance de ces biomarqueurs chez les patients présentant ce type de pathologie, en complément de la surveillance actuellement uniquement effectuée par l'imagerie permettrait d'alerter sur le risque d'aggravation afin d'éviter une prise en charge chirurgicale en situation d'urgence vitale.
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The incidence of aortic aneurysms and dissections after age 60 is 4 to 8% in men and 1 to 3% in women. It is often discovered incidentally (except in cases of family history or genetic predisposition). It is the third leading cause of cardiovascular mortality, with 6, to 7, deaths per year (source: HAS). Furthermore, the main risk factor remains high blood pressure (hypertension), with more than 17 million people in France suffering from hypertension (one in two undiagnosed), and the obesity epidemic, with 47% of the French population overweight and 18% obese, both early causes of hypertension in young people. The incidence of aneurysms is three times higher in cases of associated cardiovascular risks, with a mortality rate of 30% after rupture. An aortic aneurysm results from a loss of parallelism of the aortic walls and dilation of the aorta (>50%). Aortic dissection occurs following a tear in the intima and media. Perivascular adipose tissue (PVAT) and mitochondria play a central role in cardiovascular diseases. PVAT produces chemokines and adipocytokines that maintain vascular homeostasis under physiological conditions (hydrogen peroxide, angiotensin, adiponectin, hydrogen sulfide, and nitric oxide). However, PVAT can become pathogenic and 1) promote inflammation and oxidative stress, 2) inhibit the release of adipocyte-derived factors, and 3) increase the secretion of paracrine factors, such as resistin, leptin, and cytokines (TNF, IL-6, RANTES, and MCP-1). These substances contribute to the increased incidence of metabolic diseases, as well as the progression of vascular diseases. Thus, there is growing evidence of excessive adipocyte accumulation in the walls of ruptured aneurysms.
Our preliminary results in a mouse model of aortic aneurysm and dissection subjected to a high-cholesterol, or obesogenic, diet demonstrate dysregulation of metabolism and immunity, as well as alterations in plasma markers.
Our translational project, conducted in both a human cohort and an animal model, aims to demonstrate how diet-induced dysregulation of PVAT and metabolism can influence aneurysm and dissection, and to identify predictive factors for the worsening of these pathologies. Using a fragment of aorta, PVAT, and blood, we will perform an analysis of 1) the plasma lipid profile, 2) the signaling pathways involved in vascular and perivascular adipocyte remodeling, including inflammation and the immune system; 3) the specific interaction between PVAT/vascular smooth muscle cells will be studied using organoids, and finally 4) a study of vesicles expressed by aortic tissue, PVAT, and circulating in the plasma will allow us to identify predictive biomarkers for the development and progression of aneurysm and dissection.
This work aims to identify metabolic biomarkers that can predict the progression to aneurysm rupture or aortic dissection. Monitoring these biomarkers in patients with this type of pathology, in addition to the monitoring currently carried out solely by imaging, would make it possible to alert to the risk of worsening in order to avoid surgical intervention in a life-threatening emergency.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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