Topic description
Les métastases hépatiques du cancer colorectal (MH-CCR) présentent une hétérogénéité moléculaire significative, ce qui limite l'efficacité des thérapies systémiques actuelles. La classification moléculaire CoMetS a identifié trois sous-types robustes, dont la classe K2 se distingue par une forte activité proliférative, l'activation du cycle mitotique et des signatures de réplication de l'ADN. Ce projet vise à cibler thérapeutiquement le sous-type K2 à l'aide d'approches de criblage in vitro et in vivo. À cette fin, un panel de lignées cellulaires de cancer colorectal classées K2 ainsi que des organoïdes dérivés de patients a été établi.
L'objectif principal est d'identifier et de valider des composés thérapeutiques, à la fois repositionnés et innovants, ciblant spécifiquement les tumeurs K2. La liste des gènes surexprimés dans la classe K2 sera analysée en détail afin d'identifier des gènes candidats et des voies critiques impliqués dans le développement du sous-type K2. En parallèle, des stratégies de criblage pharmacologique à haut débit en 2D et 3D, ainsi que des criblages CRISPR, seront appliquées aux modèles K2. La dépendance aux voies identifiées sera évaluée sur les plans biologique et pharmacologique à l'aide d'expériences CRISPR et de molécules ciblées.
Des profils de sensibilité aux médicaments seront générés et comparés aux chimiothérapies standards dans des modèles avancés d'organoïdes, incluant des protocoles à base de 5-fluorouracile. Les thérapies combinées seront évaluées par des analyses de synergie. Les mécanismes de résistance à des expositions répétées aux médicaments seront étudiés par des analyses transcriptomiques et épigénomiques. L'impact des combinaisons thérapeutiques sur la dormance cellulaire et la persistance tumorale sera également examiné.
Les composés prometteurs seront ensuite validés dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients.
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Colorectal cancer liver metastases (CRLM) exhibit significant molecular heterogeneity, which limits the effectiveness of current systemic therapies. The CoMetS molecular classification has identified three robust subtypes, with the K2 class distinguished by high proliferative activity, mitotic cycle activation, and DNA replication signatures. This project focuses on therapeutically targeting the K2 subtype using both in vitro and in vivo screening approaches. To this end, a panel of K2-classified colorectal cancer cell lines and patient-derived organoids has been established.
The main objective is to identify and validate both repositioned and novel therapeutic compounds that specifically target K2 tumors. The list of genes upregulated in the K2 class will be analyzed in detail to identify candidate genes and pathways critical for K2 development. In parallel, high-throughput 2D and 3D drug screening and CRISPR screening strategies will be applied to K2 models. The dependency on the identified pathways will be tested biologically and pharmacologically using CRISPR experiments and molecular drugs. Drug sensitivity profiles will be generated and compared with standard chemotherapies in advanced organoid models, including 5-fluorouracil-based regimens. Combination therapies will be evaluated through synergy analyses. Mechanisms of resistance to repeated drug exposure will be investigated using transcriptomic and epigenomic profiling. The impact of drug combinations on cell dormancy and persistence will also be assessed.
Promising compounds will be validated further in patient-derived xenografts.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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