Les arn non codants comme architectes du génome: lien entre l'accumulation d'arn, la structure de la chromatine et l'expression génique // noncoding rnas as architects of the genome: linking rna accumulation to chromatin structure and gene expression

Topic description

L'organisation tridimensionnelle du génome joue un rôle central dans la régulation de l'expression génique, mais la contribution des ARN non codants à l'architecture du génome reste encore mal comprise. Nous avons récemment montré que la perte de l'hélicase MTR4 de l'exosome nucléaire entraîne l'accumulation d'ARN non codants, notamment les ARN associés aux enhancers et les transcrits en amont des promoteurs, et s'accompagne de modifications des contacts enhancer–promoteur, de l'organisation des boucles chromatiniennes et de l'expression génique (Akkawi et al., Nature Communications, sous presse). Cependant, les relations causales entre l'accumulation d'ARN non codants, l'organisation du génome et la régulation transcriptionnelle restent à élucider.
Ce projet vise à déterminer comment l'accumulation d'ARN non codants influence l'architecture du génome et l'expression des gènes. À l'aide d'un système de dégradation aiguë de MTR4 basé sur la technologie dTAG, ce travail permettra de résoudre la séquence temporelle des événements reliant l'accumulation d'ARN non codants aux modifications de la dynamique de la cohésine et des interactions chromatiniennes à longue distance.
Afin d'évaluer directement le rôle fonctionnel des ARN non codants, des approches complémentaires seront mises en œuvre, incluant la surexpression de pools d'ARN associés aux enhancers et de transcrits en amont des promoteurs, ainsi que leur déplétion ciblée à l'aide de petits ARN interférents ou d'oligonucléotides antisens. Ces perturbations seront analysées par des approches à l'échelle du génome, combinées à des méthodes d'imagerie permettant de visualiser les changements d'organisation de la chromatine à la fois à l'échelle globale et au niveau de la cellule unique.
Dans l'ensemble, ce projet vise à élucider le rôle mécanistique des ARN non codants dans l'organisation du génome et la régulation de l'expression génique, apportant ainsi de nouvelles perspectives sur le contrôle de l'architecture chromatinienne dépendant de l'ARN.
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The three-dimensional organization of the genome plays a central role in gene regulation, yet the contribution of noncoding RNAs to genome architecture remains poorly understood. We have recently shown that loss of the nuclear RNA exosome helicase MTR4 leads to the accumulation of noncoding RNAs, including enhancer-associated RNAs and promoter upstream transcripts, and is accompanied by changes in enhancer–promoter contacts, chromatin looping, and gene expression (Akkawi et al., Nature Communications, in press). However, the causal relationships between noncoding RNA accumulation, genome organization, and transcriptional regulation remain unclear.
This project aims to define how the accumulation of noncoding RNAs influences genome architecture and gene expression. Using a dTAG-based system for acute degradation of MTR4, the project will resolve the temporal sequence of events linking noncoding RNA accumulation to changes in cohesin dynamics and long-range chromatin interactions.
To directly assess the functional contribution of noncoding RNAs, complementary approaches will be employed, including overexpression of pools of enhancer-associated RNAs and promoter upstream transcripts, as well as their targeted depletion using small interfering RNAs or antisense oligonucleotides. These perturbations will be analysed using integrated genome-wide approaches alongside imaging-based methods to capture changes in chromatin organization at both global and single-cell levels.
Overall, this work will elucidate the mechanistic role of noncoding RNAs in shaping genome organization and regulating gene expression, providing insight into RNA-dependent control of chromatin architecture.
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Début de la thèse : 01/10/
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Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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