Topic description
Les réseaux cellulaires et leurs variations spatio-temporelles jouent un rôle important dans de nombreuses maladies. Dans ce projet, nous développerons des méthodes computationnelles innovantes basées sur l'intelligence artificielle (IA) explicable afin d'intégrer des réseaux cellulaires et moléculaires inférés à partir de données de biologie spatiale et d'en extraire des informations exploitables. Ces méthodes universellement applicables seront évaluées dans le cadre d'une collaboration étroite avec des experts de la polyarthrite rhumatoïde (PR) qui en garantiront la pertinence biologique.
En effet, la PR possède une étiologie complexe et encore mal comprise (Scherer, ). Nous nous concentrerons sur la contribution des populations de cellules de l'immunité innée. Les neutrophiles (PMN) jouent un rôle crucial en tant que premiers intervenants, dotés de puissants mécanismes antimicrobiens pour éliminer les agents pathogènes. Des résultats récents (Naranjo-Gomez, ; Marsile-Medun, ) indiquent que les PMN orchestrent également des réponses immunitaires plus larges. Ainsi, une activation incontrôlée des PMN peut entretenir l'inflammation et provoquer des dommages tissulaires et contribuer à des maladies telles que la PR. Récemment, à l'aide d'un modèle préclinique d'arthrite (Serum Transfer Arthritis, STA), notre collaboratrice (Dr Naranjo-Gomez) a démontré un afflux rapide et important de PMN dans les articulations enflammées dès l'apparition de l'arthrite. De plus, elle a exploré le potentiel immunomodulateur dynamique des PMN en quantifiant leur sécrétome (cytokines et chimiokines), obtenant ainsi des données préliminaires solides soutenant un rôle clé des PMN dans la propagation de l'inflammation.
De nouvelles données sont en cours de génération dans le modèle STA, en collectant des tissus pertinents pour la PR et les PMN (synoviale, rate et moelle osseuse) sous forme de séries temporelles couvrant une poussée inflammatoire induite (initiation, pic, résolution). À partir de ces tissus, des données de transcriptomique spatiale (Visium HD) et d'imagerie seront obtenues. Une cohorte limitée de patients humains sera recrutée, avec des biopsies synoviales, afin de valider certaines molécules chez l'humain. Des jeux de données publics ou générés au sein de l'IHU Immun4Cure, tels qu'un atlas unicellulaire temporel inédit de la synoviale dans le modèle STA, seront également exploités.
Le doctorant se concentrera sur les données de transcriptomique spatiale. En utilisant une suite d'outils développée par l'équipe Colinge (SingleCellSignalR et BulkSignalR, NAR, ; bioRxiv ), des réseaux cellulaires seront inférés dans tous les échantillons tissulaires, ainsi que des réseaux moléculaires intracellulaires. L'imagerie approfondie et les atlas unicellulaires, ainsi que des outils bioinformatiques classiques, seront utilisés pour annoter les tissus.
La grande complexité des réseaux moléculaires et cellulaires inférés, ainsi que leur relation avec les différentes architectures tissulaires, sera modélisée à l'aide de réseaux de neurones sur graphes (GNN). Des techniques d'IA explicable seront adaptées afin d'identifier des modules de réseaux significativement associés aux différentes compositions cellulaires. Des méthodes avancées de clustering et d'autres approches statistiques seront utilisées pour identifier des écosystèmes cellulaires récurrents présentant des dynamiques pertinentes. Cette analyse impliquera nos collaborateurs experts en PR.
Ensuite, les GNN seront interrogés afin de rendre la complexité des données interprétable, en identifiant les modules de réseaux moléculaires pertinents associés aux dynamiques et écosystèmes cellulaires sélectionnés. Des expériences de validation seront menées par les collaborateurs afin de confirmer les résultats et/ou d'améliorer les modèles GNN et les approches d'IA explicable.
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Cellular networks and their spatiotemporal variation play an important role in multiple diseases. In this project, we will develop innovative computational methods based on explainable artificial intelligence (AI) to integrate inferred cellular and molecular networks from spatial biology data and extract actionable information. These universally applicable methods will be evaluated within a close collaboration with rheumatoid arthritis (RA) experts, who will ensure biological relevance.
Indeed, RA has a complex and only partially understood etiology (Scherer, ). We will focus on innate immune cell population contributions. Neutrophils (PMNs) play a critical role as first responders, equipped with potent antimicrobial mechanisms to eliminate pathogens. Recent results (Naranjo-Gomez, ; Marsile-Medun, ) indicate that PMNs also orchestrate broader immune responses. Therefore, uncontrolled PMN activation can perpetuate inflammation and cause tissue damage. While acute inflammation typically resolves through a coordinated cellular and molecular response, dysregulated inflammation can become chronic, contributing to diseases such as RA. Recently, using a preclinical model of arthritis (Serum Transfer Arthritis, STA), our collaborator (Dr Naranjo-Gomez) demonstrated a swift and substantial influx of PMNs into inflamed joints at the onset of arthritis. Additionally, she explored the dynamic immunomodulatory potential of PMNs by quantifying their secretome (cytokines and chemokines), obtaining strong preliminary data to support a critical role of PMN in driving inflammation.
New data are being generated in the STA model collecting RA- and PMN-relevant tissues (synovial arthritic joints, spleen, and bone marrow) in a time series covering an induced inflammation flare (initiation, peak, resolution). From these tissues, spatial transcriptomics (Visium HD) and deep imaging data will be obtained (triplicates). A limited cohort of RA human patients will be recruited with synovial biopsies to validate selected molecules in human. Publicly available datasets or data generated within the Immun4Cure IHU, such as a time-resolved unpublished single-cell atlases of the synovial in the STA model, will be exploited as well.
The PhD student will focus on spatial transcriptomic data. By using a suite of tools developed by the Colinge Lab (SingleCellSignalR and BulkSignalR, Nucleic Acids Res, ; bioRxiv ), cellular networks will be inferred in all the tissue samples along with intracellular, molecular networks. In parallel, deep imaging and single-cell atlases along with classical bioinformatics tools will be used to annotated the tissues.
The great complexity of the inferred molecular and cellular networks along with their relation with the different tissue architectures, will be modeled with graph neural networks (GNN)s. Explainable AI techniques will be adapted to find network modules significantly associated with the different cellular compositions. A very large number of Visium HD spots will be available to train the models (s of thousands). Advanced clustering and other statistical methods will be used to find recurrent cellular ecosystems with relevant dynamics (either varying during inflammation initiation or resolution, or especially prevalent at peak inflammation and remaining active). This analysis will involve our RA expert collaborators. Then, the GNNs will be interrogated to bring data complexity to an interpretable level, retrieving the relevant molecular network modules associated with the chosen dynamics and cellular ecosystems. Validation experiments will be undertaken by collaborators to confirm results and/or improve the GNN and explainable AI procedure.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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