Topic description
Le mélanome est un cancer agressif dont la résistance aux thérapies ciblées, notamment au vémurafénib dans le contexte de la mutation BRAFVE, constitue une problématique majeure. Ce projet doctoral vise à étudier l'influence du microenvironnement tumoral dans cette résistance, et plus particulièrement l'impact du vieillissement du collagène de type I. Il a été démontré que le collagène 'âgé', caractérisé par des modifications topologiques et de rigidité de ses fibres, favorise la résistance au vémurafénib, ainsi que la prolifération et l'invasion des cellules tumorales Lu. Ces modifications phénotypiques sont notamment induites par l'activation des acteurs YAP et AXL. L'objectif principal de cette thèse sera de caractériser finement les modes d'invasion cellulaire (individuels et collectifs), et de décrypter les voies de signalisations associées. Le projet vise aussi à étudier l'impact des cellules tumorales sur le remodelage du réseau fibrillaire, et comprendre en particulier comment ces modifications influencent la sensibilité au vémurafenib. Pour cela, des techniques d'imagerie avancées telles que la microscopie confocale et la SHG, ainsi que la spectroscopie Raman, seront utilisées sur des modèles cellulaires 3D (cellules individualisées et sphéroïdes inclus en matrice 3D de collagène issus d'animaux de différents âges) et sur des tumeurs issues de xénogreffes in vivo. Cette approche intégrative permettra de mieux comprendre les interactions bidirectionnelles entre les cellules tumorales et la matrice collagénique. À terme, ces travaux pourraient permettre une meilleure prise en charge des patients en prenant en compte les caractéristiques du microenvironnement, et en proposant des stratégies thérapeutiques plus personnalisées.
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Melanoma is an aggressive cancer for which resistance to targeted therapies (particularly vemurafenib in the context of the BRAFVE mutation) poses a major challenge. This doctoral project aims to investigate the influence of the tumor microenvironment on this resistance, with a particular focus on the impact of type I collagen aging. It has been demonstrated that “aged” collagen, characterized by topological and rigidity changes in its fibers, promotes resistance to vemurafenib, as well as the proliferation and invasion of Lu tumor cells. These phenotypic changes are notably induced by the activation of the YAP and AXL signaling pathways. The main objective of this thesis will be to characterize in detail the modes of cellular invasion (both individual and collective) and to elucidate the associated signaling pathways. The project also aims to study the impact of tumor cells on the remodeling of the fibrillar network, and in particular to understand how these changes influence sensitivity to vemurafenib. To this end, advanced imaging techniques such as confocal microscopy and SHG, as well as Raman spectroscopy, will be used on 3D cellular models (single cells and spheroids embedded in a 3D collagen matrix derived from animals of different ages) and on tumors derived from in vivo xenografts. This integrative approach will provide a better understanding of the bidirectional interactions between tumor cells and the collagen matrix. Ultimately, this research could lead to improved patient care by taking into account the characteristics of the microenvironment and by proposing more personalized therapeutic strategies.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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