Développement et validation expérimentale de modèles de prédiction d'efficacité thérapeutique pour les radiothérapies ciblées émettrices d'ions // development and experimental validation of theoretical predictive models of therapeutic efficiency for innov

Topic description

Ce projet de thèse vise à développer et valider expérimentalement des modèles de prédiction de l'efficacité biologique de radiothérapies ciblées émettrices d'ions, en particulier la radiothérapie interne vectorisée alpha (RIV-α) et la thérapie par capture neutronique du bore (BNCT), ainsi que leur combinaison potentielle avec la GdNCT. Ces approches innovantes reposent sur l'émission locale de particules à fort transfert d'énergie linéique, capables de produire des dommages cellulaires très importants sur des distances micrométriques. Cependant, leur efficacité dépend fortement de la distribution hétérogène des sources radioactives à l'échelle cellulaire et subcellulaire, un aspect encore insuffisamment pris en compte dans les approches dosimétriques classiques.
Le projet s'inscrit dans la continuité de travaux récents ayant permis de mettre en place une chaîne de modélisation multi-échelle combinant simulations Monte Carlo (CPOP/Geant4) et modèle biophysique NanOx, permettant de prédire la survie cellulaire ou le contrôle tumoral. Ces études ont déjà montré que l'hypothèse d'une distribution homogène des radionucléides peut conduire à une surestimation importante de l'efficacité thérapeutique. Néanmoins, la validité de ces modèles reste limitée par le manque de données expérimentales robustes, notamment pour les particules de basse énergie et les conditions spécifiques de débit de dose et du couplage de vecteur dans ces thérapies ciblées.
La thèse propose donc de confronter ces modèles à des données expérimentales obtenues dans des conditions contrôlées. Des irradiations cellulaires in vitro seront réalisées en collaboration avec plusieurs partenaires, en utilisant soit des radionucléides émetteurs alpha, soit des faisceaux d'ions de basse énergie, soit des dispositifs BNCT. Ces expériences permettront de mesurer la survie cellulaire et différents marqueurs de dommages subcellulaires (ADN, membranes, mitochondries), tout en caractérisant la distribution intracellulaire des agents thérapeutiques par imagerie.
Sur le plan méthodologique, la chaîne de calcul sera adaptée aux géométries cellulaires réalistes (basées sur imagerie microscopique) et aux conditions expérimentales. Une évolution majeure consistera à enrichir le modèle NanOx pour prendre en compte non seulement le noyau cellulaire, mais aussi les compartiments extra-nucléaires, afin de mieux représenter les mécanismes de létalité induits par ces irradiations très localisées.
Le travail de thèse se déroulera en trois étapes principales : une phase bibliographique et de prise en main des outils, accompagnée des premières simulations et expérimentations, impliquant une première phase de validation des modèles sur faisceaux d'ions (à Lyon et Orsay) ; une phase de validation des prédictions de survie cellulaire et d'analyse de l'impact de la morphologie cellulaire et des conditions d'irradiation sera faite sur les RT ciblées (RIV-alpha et BNCT); une phase d'intégration des mécanismes subcellulaires avancés et de validation de la méthodologie de dosimétrie multi-échelle en application aux thérapies combinées.
Les résultats attendus incluent la validation expérimentale du modèle, l'identification des mécanismes subcellulaires impliqués dans l'efficacité thérapeutique, la quantification de l'impact de la morphologie cellulaire, et le développement d'une approche multi-échelle permettant d'estimer des cartes de « dose biologique » applicables à des situations précliniques pour les 2 approches RIV-alpha et B+GdNCT. À terme, ce travail contribuera à améliorer la planification et l'évaluation des radiothérapies ciblées, en intégrant des indicateurs biologiques plus pertinents que la seule dose absorbée.
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This PhD project aims to develop and experimentally validate predictive models of biological effectiveness for targeted ion-emitting radiotherapies, specifically Targeted Alpha Therapy (TAT) and Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), as well as their potential combination with GdNCT. These innovative treatments rely on the localized emission of high linear energy transfer (LET) particles, which induce highly cytotoxic effects over micrometer-scale distances. However, their effectiveness strongly depends on the heterogeneous distribution of radioactive sources at cellular and subcellular scales, a factor that is not adequately accounted for in conventional dosimetric approaches.
The project builds on recent work that established a multi-scale modeling framework combining Monte Carlo simulations (CPOP/Geant4) with the NanOx biophysical model, enabling predictions of cell survival and tumor control probability. Previous studies demonstrated that assuming homogeneous radionuclide distributions can significantly overestimate therapeutic efficacy. Nevertheless, these models remain limited by the lack of robust experimental data, particularly for low-energy ions and specific irradiation conditions, as the low dose-rate and the vector-coupling aspect relevant to targeted therapies.
The objective of this PhD is therefore to confront model predictions with experimental data obtained under controlled conditions. In vitro cellular irradiations will be performed in collaboration with multiple partners, using alpha-emitting radionuclides, low-energy ion beams, and BNCT setups. These experiments will provide measurements of cell survival as well as subcellular damage markers (DNA, membranes, mitochondria), while imaging techniques will characterize the intracellular distribution of therapeutic agents.
Methodologically, the modeling framework will be adapted to realistic cellular geometries and experimental conditions. A key development will involve extending the NanOx model to include not only the cell nucleus but also extra-nuclear compartments, enabling a more accurate representation of radiation-induced lethality mechanisms in highly localized irradiation scenarios.
The PhD work will be structured in three main phases: literature review, model familiarization, and initial simulations and experiments; involving an initial phase of model validation using ion beams (in Lyon and Orsay) a validation phase of cell survival predictions and analysis of the impact of cell morphology and irradiation conditions will be done on targeted RTs (TAT and BNCT);
a phase of integration of advanced subcellular mechanisms and validation of the multi-scale dosimetry methodology in application to combination therapies.
Expected outcomes include experimental validation of the modeling framework, improved understanding of subcellular mechanisms driving therapeutic efficacy, quantification of the impact of cellular morphology, and development of a multi-scale approach for estimating “biological dose” distributions in preclinical settings for both TAT and B+GdNCT. Ultimately, this work aims to enhance treatment planning and evaluation in targeted radiotherapy by incorporating biologically relevant metrics beyond conventional absorbed dose.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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