Topic description
L'émergence de la multicellularité figure parmi les transitions évolutives les plus marquantes de l'histoire du vivant, mais ses mécanismes initiaux restent en grande partie énigmatiques. Les travaux de Ratcliff et al. ont montré, grâce à l'évolution expérimentale, que cette transition pouvait survenir rapidement chez l'organisme modèle Saccharomyces cerevisiae : une simple mutation génétique suffit à générer des 'snowflakes', des agrégats multicellulaires plus lourds que les cellules unicellulaires, sélectionnés par sédimentation rapide. Ce modèle expérimental offre une opportunité unique pour décrypter les bases moléculaires de l'émergence de la multicellularité, en partant d'un organisme unicellulaire classique.
Pourtant, les mécanismes sous-jacents à la formation et au maintien de ces structures restent mal compris. Une hypothèse émergente, encore peu explorée dans ce contexte, suggère que les protéines de type prion pourraient jouer un rôle central. Ces protéines, capables de former des conformations amyloïdes transmissibles, pourraient non seulement favoriser la formation de condensats protéiques, mais aussi moduler l'expression de gènes impliqués dans l'adhésion cellulaire et la différenciation. En effet, le prion [MOT3+], formé par le facteur de transcription Mot3, régule de manière héritable l'acquisition de la multicellularité chez S. cerevisiae. Cette découverte ouvre la voie à l'étude de mécanismes épigénétiques similaires dans d'autres souches ou conditions environnementales.
Ce projet de thèse vise donc à élucider le rôle épigénétique des protéines prions dans l'émergence et la stabilité du phénotype 'snowflake'. L'objectif est double : d'une part, identifier les protéines prions et leurs partenaires impliqués dans la formation et le maintien de ces structures, et d'autre part, comprendre comment ces protéines participent à la transition unicellulaire/multicellulaire. Pour cela, nous combinerons des approches de génétique, de biologie cellulaire, de biochimie et d'évolution dirigée. Nous utiliserons des souches mutantes dépourvues de domaines prions ou présentant un knock-out complet pour des protéines candidates, ainsi que des perturbations de la protéostase via l'inhibition des chaperones. En parallèle, nous étudierons l'évolution dirigée de souches 'naïves' sous pression de sédimentation pour tester si l'émergence spontanée de multicellularité peut être induite ou retardée par des perturbations génétiques ou environnementales. Les analyses de microscopie à fluorescence et de spectrométrie de masse permettront de localiser les protéines prions, de visualiser la formation de condensats, et d'identifier les réseaux d'interactions protéiques au sein des 'snowflakes'.
Ce projet pourrait fonder une nouvelle compréhension des transitions évolutives majeures, en mettant en lumière le rôle clé de l'épigénétique et des protéines prions dans la régulation de la multicellularité. L'originalité de cette approche réside dans son angle rétrospectif : plutôt que d'étudier des organismes déjà multicellulaires, nous partons d'un organisme unicellulaire pour décrypter les étapes initiales de cette transition, en nous focalisant sur des mécanismes encore peu explorés comme ceux des protéines prions et de leur héritabilité conformationnelle.
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The emergence of multicellularity is one of the most significant evolutionary transitions in the history of life, yet its initial mechanisms remain largely enigmatic. The work of Ratcliff et al. demonstrated, through experimental evolution, that this transition could occur rapidly in the model organism Saccharomyces cerevisiae: a simple genetic mutation is sufficient to generate 'snowflakes', multicellular aggregates heavier than unicellular cells, selected by rapid sedimentation. This experimental model offers a unique opportunity to decipher the molecular bases of multicellular emergence, starting from a classic unicellular organism.
However, the underlying mechanisms responsible for the formation and maintenance of these structures remain poorly understood. An emerging hypothesis, still rarely explored in this context, suggests that prion-like proteins could play a central role. These proteins, capable of forming transmissible amyloid conformations, could not only promote the formation of protein condensates but also modulate the expression of genes involved in cell adhesion and differentiation. Indeed, the prion [MOT3+], formed by the transcription factor Mot3, hereditarily regulates the acquisition of multicellularity in S. cerevisiae. This discovery paves the way for studying similar epigenetic mechanisms in other strains or environmental conditions.
This PhD project aims to elucidate the epigenetic role of prion proteins in the emergence and stability of the 'snowflake' phenotype. The objective is twofold: first, to identify the prion proteins and their partners involved in the formation and maintenance of these structures, and second, to understand how these proteins contribute to the unicellular/multicellular transition. To achieve this, we will combine genetic, cellular biology, biochemistry, and directed evolution approaches. We will use mutant strains lacking prion domains or presenting a complete knock-out of candidate proteins, as well as perturbations of proteostasis via the inhibition of chaperones. Additionally, we will study the directed evolution of 'naive' strains under sedimentation pressure to test whether spontaneous multicellularity emergence can be induced or delayed by genetic or environmental perturbations. Analyses using fluorescence microscopy and mass spectrometry will allow us to localize prion proteins, visualize the formation of condensates, and identify protein interaction networks within the 'snowflakes'.
This project could lay the foundation for a new understanding of major evolutionary transitions, highlighting the key role of epigenetics and prion proteins in regulating multicellularity. The originality of this approach lies in its retrospective angle: rather than studying already multicellular organisms, we start from a unicellular organism to decipher the initial steps of this transition, focusing on still underexplored mechanisms such as those of prion proteins and their conformational heritability.
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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