Pouvoir pronostique des tissus péritumoraux // prognostic value of peritumoral tissues

Topic description

Dans une précédente thèse soutenue fin, nous avons montré de façon inattendue que les tissus péritumoraux des cancers rénaux à cellules claires (i.e. les tissus du même organe et adjacents à la tumeur) diffèrent des tissus sains. De plus, nous avons montré que l'expression des gènes des tissus permettent de mieux prédire l'agressivité du cancer que ceux de la tumeur elle-même ! A l'aide d'analyses rigoureuses de nombreux jeux de données de séquençage publiques, à l'échelle du tissu mais aussi de la cellule unique, nous avons montré que les tumeurs agressives sont bordées de tissus inflammés, avec de nombreuses cellules immunitaires.

Ces travaux soulèvent de nombreuses questions que ce projet de thèse en bioinformatique propose d'investiguer :
1.L'état inflammatoire des tissus péritumoraux dépend-il directement de la présence de la tumeur ?
De façon associée, l'intensité de l'inflammation varie-t-elle en fonction de la distance à la tumeur ? Pour cela, le projet bénéficie de la collection de tissus prélevés par l'hôpital Saint Louis pendant la thèse précédente.
2.Quel est l'effet des traitements d'immunothérapie sur les tissus péritumoraux ?
L'immunothérapie, en modulant le système immunitaire, pourrait remodeler non seulement le microenvironnement tumoral mais également les tissus adjacents. Il est donc essentiel de caractériser la nature et la dynamique des changements cellulaires et transcriptomiques induits dans ces tissus.
3.Quelles sont les caractéristiques phénotypiques et transcriptionnelles des cellules immunitaires présentes dans les tissus péritumoraux ?
Il s'agira de comparer ces cellules à celles issues du sang périphérique et de la tumeur, afin d'identifier d'éventuelles populations spécifiques ou des états cellulaires intermédiaires pouvant influencer la réponse immunitaire antitumorale.
4.Existe-t-il un lien entre les altérations génétiques des tissus péritumoraux et leur état inflammatoire ?
La présence de mutations somatiques ou de modifications épigénétiques pourrait contribuer à la dérégulation locale des voies inflammatoires, à l'instar de ce qui est observé dans certains tissus prémalins.
Les 3 premiers points seront une poursuite de la collaboration existante avec Joël Le Maoult et Clément Dumont (CEA/hôpital Saint Louis, Paris), et le 4ème point une collaboration nouvelle avec l'équipe de Matthieu Foll (IARC, Lyon).

Ce projet de thèse vise à revisiter la frontière entre tissu sain et tissu tumoral, en positionnant le tissu péritumoral comme un acteur à part entière de la cancérogenèse et de la réponse immunitaire.
Les résultats attendus pourraient conduire à :
•Une meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux immunothérapies.
•L'ouverture de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant non seulement la tumeur, mais aussi les tissus adjacents qui la soutiennent.
En somme, cette thèse s'inscrit dans une approche innovante et intégrative de la biologie des cancers, à la croisée de la recherche fondamentale et de la médecine translationnelle.
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In a previous PhD thesis defended in late, we unexpectedly showed that the peritumoral tissues of clear cell renal cell carcinomas (i.e., tissues from the same organ adjacent to the tumor) differ from healthy tissues. Moreover, we showed that gene expression in these tissues predicts cancer aggressiveness better than gene expression in the tumor itself. Using rigorous analyses of numerous public sequencing datasets, both at the tissue level and at the single-cell level, we demonstrated that aggressive tumors are surrounded by inflamed tissues containing large numbers of immune cells.

These findings raise several questions that this bioinformatics PhD project proposes to investigate:
1.Does the inflammatory state of peritumoral tissues depend directly on the presence of the tumor?
Relatedly, does the intensity of inflammation vary with distance from the tumor? To address this question, the project will benefit from a collection of tissues obtained by Hôpital Saint-Louis during the previous thesis.
2.What is the effect of immunotherapy treatments on peritumoral tissues?
By modulating the immune system, immunotherapy may reshape not only the tumor microenvironment but also the surrounding tissues. It is therefore essential to characterize the nature and dynamics of the cellular and transcriptomic changes induced in these tissues.
3.What are the phenotypic and transcriptional characteristics of immune cells present in peritumoral tissues?
These cells will be compared with those from peripheral blood and from the tumor, in order to identify potential specific populations or intermediate cellular states that may influence the antitumor immune response.
4.Is there a link between genetic alterations in peritumoral tissues and their inflammatory state?

The presence of somatic mutations or epigenetic modifications could contribute to the local dysregulation of inflammatory pathways, similar to what is observed in certain premalignant tissues.

The first three aims will extend the existing collaboration with Joël Le Maoult and Clément Dumont (CEA / Hôpital Saint-Louis, Paris), and the fourth aim will involve a new collaboration with the team of Matthieu Foll (IARC, Lyon).

This PhD project aims to revisit the boundary between healthy tissue and tumor tissue by positioning peritumoral tissue as a key actor in carcinogenesis and in the immune response.
The expected results could lead to:
•A better understanding of the mechanisms of resistance to immunotherapies.
•The opening of new therapeutic avenues targeting not only the tumor itself but also the adjacent tissues that support it.
Overall, this thesis is part of an innovative and integrative approach to cancer biology, at the interface between fundamental research and translational medicine.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour un contrat doctoral