Topic description
Les traumatismes graves causent chaque année plus de 5,8 millions de décès dans le monde, souvent associés à des hémorragies massives et à des défaillances multiviscérales (˜33 % des cas). La rhabdomyolyse, fréquente chez ces patients, résulte de la destruction des cellules musculaires et entraîne la libération de leur contenu dans la circulation. Cette complication favorise l’insuffisance rénale aiguë et la dysfonction hépatique. Actuellement, aucun traitement spécifique n’existe; la prise en charge reste essentiellement symptomatique. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont largement utilisées pour leurs propriétés immunomodulatrices et régénératrices. Des études précliniques ont montré que des CSM préconditionnées par l’IL-1ß peuvent prévenir les lésions rénales et hépatiques ainsi que réduire la perméabilité vasculaire après un choc hémorragique. Leur efficacité repose sur la sécrétion de facteurs solubles et de vésicules extracellulaires, appelés produits acellulaires. Une méthode de production à grande échelle et de qualité clinique de ces produits, basée sur la filtration à flux tangentiel, a été développée. Ces produits présentent une activité immunomodulatrice et un effet hépato-protecteur démontré expérimentalement. Prêts à l’emploi et faciles à stocker, ils représentent une alternative prometteuse aux thérapies cellulaires dans les contextes d’urgence. L’objectif de la thèse est d’optimiser les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires de ces produits acellulaires en favorisant l’expression de deux molécules clés de tolérance immunitaires PDL1 et HLA-G. Nous évaluerons les interactions entre les produits ainsi optimisés et différentes cibles immunitaires in vitro, puis in vivo dans un modèle de choc hémorragique traumatique déjà mis en place (modèle rat).
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Severe trauma causes more than 5.8 million deaths worldwide each year, often associated with massive hemorrhages and multiple organ failure (approximately 33% of cases). Rhabdomyolysis, common in these patients, results from the destruction of muscle cells and leads to the release of their contents into the bloodstream. This complication promotes acute kidney injury and liver dysfunction. Currently, no specific treatment exists; management remains primarily symptomatic. Mesenchymal stromal cells (MSCs) are widely used for their immunomodulatory and regenerative properties. Preclinical studies have shown that IL-1ß-preconditioned MSCs can prevent kidney and liver damage and reduce vascular permeability after hemorrhagic shock. Their efficacy relies on the secretion of soluble factors and extracellular vesicles, known as acellular products. A large-scale, clinical-grade production method for these products, based on tangential flow filtration, has been developed. These products exhibit experimentally demonstrated immunomodulatory activity and hepatoprotective effects. Ready to use and easy to store, they represent a promising alternative to cell therapies in emergency settings. The objective of this thesis is to optimize the immunomodulatory and anti-inflammatory properties of these cell-free products by promoting their expression of two key immune tolerance molecules, PD-L1 and HLA-G. We will evaluate the interactions between these optimized products and various immune cells in vitro, and then in vivo in a traumatic hemorrhagic shock model (rat model).
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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de biologie François JACOB
Service : Service de Recherche en Hémato-Immunologie
Laboratoire : Laboratoire d’Immunologie et de Transplantation
Date de début souhaitée : 01-10-
Ecole doctorale : Bio Sorbonne Paris Cité (BIOSPC)
Directeur de thèse : ROUAS-FREISS Nathalie
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JACOB//LIT
Funding category
Public/private mixed funding
Funding further details
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