Topic description
Le cancer gastrique (CG) est la cinquième cause de mortalité liée au cancer dans le monde et reste associé à un pronostic défavorable, en particulier pour les formes métastatiques avec un taux de survie globale à cinq ans inférieur à 4 %. Malgré les avancées thérapeutiques, le CG se caractérise par des rechutes tardives fréquentes survenant plusieurs années après rémission, notamment autour de 3,5 et 7 ans post-traitement. Ces récidives tardives suggèrent la persistance de populations cellulaires métastatiques dormantes capables d'échapper aux traitements conventionnels et de réinitier, après plusieurs années, le développement tumoral.
Les cellules souches cancéreuses (CSC) ont émergé comme des acteurs clés de l'initiation tumorale, de la progression de la maladie, de la résistance thérapeutique et de la dissémination métastatique. Nous avons précédemment contribué à identifier les CSC responsables de l'initiation tumorale, de la croissance tumorale et de la chimiorésistance dans le CG. Les CSC gastriques chimiorésistantes sont caractérisées par l'expression de CD44 associée à une forte activité enzymatique des aldéhyde déshydrogénases (ALDH), tandis que les CSC dotées d'un potentiel métastatique expriment les variants d'épissage de CD44 v3 et v6. Ces sous-populations de CSC présentent une plasticité cellulaire marquée et sont capables d'entrer dans un état quiescent ou dormant, leur permettant de survivre à long terme dans des niches métastatiques distantes, et de se réveiller après de longues périodes pour réinitier la croissance tumorale.
L'objectif de ce projet de thèse est d'élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant la dormance métastatique des CSC gastriques et de déterminer comment ces mécanismes contribuent aux rechutes métastatiques tardives. Ce projet investiguera la plasticité intrinsèque des CSC, les voies de signalisation associées à la dormance ainsi que les interactions avec le microenvironnement qui maintiennent la quiescence ou favorisent la réactivation métastatique. En parallèle, des stratégies thérapeutiques visant à cibler les CSC dormantes seront explorées, incluant des approches d'inhibition de voies de signalisation spécifiques et des stratégies basées sur l'induction de la différenciation. In fine, ce projet vise à identifier de nouvelles vulnérabilités des CSC métastatiques dormantes afin de prévenir les rechutes et d'améliorer le pronostic à long terme des patients atteints de cancer gastrique.
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Gastric cancer (GC) is the fifth leading cause of cancer-related mortality worldwide and remains associated with a poor prognosis, particularly in metastatic disease, with a five-year overall survival rate below 4%. Despite therapeutic advances, GC is characterized by frequent late relapses occurring several years after apparent remission, notably around 3.5 and 7 years post-treatment. These delayed recurrences strongly suggest the persistence of dormant metastatic cell populations that escape conventional therapies and subsequently reinitiate tumor growth.
Cancer stem cells (CSCs) have emerged as key drivers of tumor initiation, progression, therapeutic resistance, and metastatic dissemination. We have previously contributed to the identification of CSCs responsible for tumor initiation, sustained growth, and chemoresistance in GC. Chemoresistant gastric CSCs are characterized by CD44 expression combined with high aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity, whereas CSCs with metastatic potential express CD44 variant isoforms v3 and v6. These CSC populations display pronounced cellular plasticity and are capable of entering a quiescent or dormant state, enabling long-term survival in distant metastatic niches, to later awaken and restart tumor growth.
The objective of this PhD project is to elucidate the cellular and molecular mechanisms regulating metastatic dormancy in gastric CSCs and to determine how these mechanisms contribute to late metastatic relapse. This work will investigate CSC-intrinsic plasticity, dormancy-associated signaling pathways, and microenvironmental interactions that sustain quiescence or promote metastatic reactivation. In parallel, therapeutic strategies aimed at targeting dormant CSCs will be explored, including pathway-specific inhibition and differentiation-based approaches. Ultimately, this project aims to identify novel vulnerabilities of dormant metastatic CSCs in order to prevent relapse and improve long-term outcomes for patients with gastric cancer.
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Début de la thèse : 01/10/
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