Topic description
La sitagliptine (inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)), associée à une supplémentation en glutamine orale, pourrait constituer une thérapeutique innovante en limitant l'atteinte de la barrière intestinale à l'origine de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD), principale cause de morbi-mortalité après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) chez l'homme.
L'objectif principal sera de comprendre l'impact de l'association sitagliptine/glutamine orales sur respectivement : le GLP-2, une entérohormone intestinotrophique également hydrolysée par la DPP-4, et le CD26, une protéine transmembranaire disposant également de l'activité enzymatique DPP-4 indispensable à l'activation lymphocytaire.
Pour ce faire, nous utiliserons les modèles murins de greffes allogénique et syngénique que nous avons développés et qui ont fait leur preuve.
Trois axes de recherches complémentaires seront développés afin de :
•Comprendre les mécanismes de la synergie de l'association sitagliptine/glutamine orales dans le renforcement de la barrière intestinale et la limitation de la GvHD
•Etudier l'influence de l'association sitagliptine/glutamine sur le microbiote intestinal et sa dysbiose.
•Surmonter les limites du modèle murin actuel grâce à l'utilisation d'organoïdes intestinaux (organoïdes d'intestin murin et humanisés).
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Sitagliptin (dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitor), combined with oral glutamine supplementation, could represent an innovative therapy by limiting intestinal barrier damage, which is the underlying cause of acute graft-versus-host disease (GvHD). GvHD is the leading cause of morbidity and mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in humans.
The primary objective will be to elucidate the impact of the oral sitagliptin/glutamine combination on : GLP-2, an intestinotrophic enterohormone also hydrolyzed by DPP-4, and CD26, a transmembrane protein that also exhibits DPP-4 enzymatic activity, which is essential for lymphocyte activation.
To achieve this, we will use our well-established murine models of allogeneic and syngeneic transplantation.
Three complementary research axes will be developed to:
•Investigate the mechanisms underlying the synergistic effects of oral sitagliptin/glutamine in strengthening the intestinal barrier and mitigating GvHD.
•Examine the influence of the sitagliptin/glutamine combination on the gut microbiota and its dysbiosis.
•Overcome the limitations of the current murine model by utilizing intestinal organoids (murine and humanized intestinal organoids).
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Début de la thèse : 01/10/
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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