Régulation de l'expression des gènes par la lactylation des histones au cours du développement // regulation of gene expression by histone lactylation during development

Topic description

Dans toutes les cellules d'un organisme eucaryote, l'ADN s'enroule autour de protéines histones pour former la chromatine. Les modifications post-traductionnelles des histones, notamment sur les résidus lysines, jouent un rôle central dans la régulation de l'expression des gènes. L'acétylation des lysines est classiquement associée à l'activation transcriptionnelle. Cependant, de nombreuses modifications apparentées, regroupées sous le terme d'acylations, ont récemment été identifiées. Ces modifications diffèrent par la longueur et les propriétés physico-chimiques de leur chaîne et sont étroitement liées au métabolisme cellulaire. Elles constituent ainsi un lien direct entre métabolisme et régulation transcriptionnelle, mais leur impact fonctionnel reste encore largement méconnu. Acquérir la compréhension détaillée des mécanismes de régulation de l'expression génique par le métabolisme énergétique permettrait de proposer des leviers pour corriger les dérégulations métaboliques et épigénétiques à l'œuvre dans de nombreuses pathologies, telles que les maladies métaboliques, les cancers et des maladies neurodégénératives.
La spermatogenèse, processus de différenciation des cellules germinales mâles en spermatozoïdes, représente un modèle privilégié pour étudier ces mécanismes de régulation chromatinienne en lien avec les variations métaboliques. La reproduction masculine est en effet un des processus physiologiques affectés par des perturbations métaboliques : l'obésité est ainsi un facteur de risque d'infertilité masculine et entraine une spermatogenèse moins efficace. De nombreuses acylations, telles que la crotonylation ou la butyrylation, y ont été découvertes. Un vaste ensemble de données épigénomiques a ainsi été généré, qui est exploitable pour répondre à de nombreuses questions biologiques par des approches bioinformatiques.
Nos analyses protéomiques récentes ont révélé que la lactylation des lysines, décrite initialement en dans des contextes d'hypoxie et d'inflammation comme induite par la glycolyse, modifie de nombreuses lysines des histones H3 et H4 dans le testicule de souris. Cette modification présente une distribution originale : peu abondante par rapport à l'acétylation dans la région N-terminale des histones, elle devient majoritaire dans leur région C-terminale.
Dans cette thèse, notre objectif est d'analyser l'impact transcriptionnel de différentes lactylations de l'histone H3, en comparaison avec leurs homologues acétylés, et de les intégrer dans le paysage épigénétique tridimensionnel, notamment au regard des interactions entre promoteurs et régions régulatrices distantes.
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In all cells of a eukaryotic organism, DNA wraps around histone proteins to form chromatin. Post-translational modifications of histones, particularly on lysine residues, play a central role in regulating gene expression. Lysine acetylation is classically associated with transcriptional activation. However, many related modifications, grouped under the term acylations, have recently been identified. These modifications differ in the length and physicochemical properties of their chains and are closely linked to cellular metabolism. They thus constitute a direct link between metabolism and transcriptional regulation, but their functional impact remains largely unknown. Gaining a detailed understanding of the mechanisms regulating gene expression through energy metabolism would enable us to propose levers for correcting the metabolic and epigenetic dysregulations at work in many diseases, such as metabolic diseases, cancers, and neurodegenerative diseases.
Spermatogenesis, the process of differentiation of male germ cells into spermatozoa, is an ideal model for studying these chromatin regulatory mechanisms in relation to metabolic variations. Male reproduction is one of the physiological processes affected by metabolic disturbances: obesity is thus a risk factor for male infertility and leads to less efficient spermatogenesis. Numerous acylations, such as crotonylation and butyrylation, have been discovered in this differentiation process. A vast set of epigenomic data has thus been generated, which can be used to answer many biological questions using bioinformatic approaches.
Our recent proteomic analyses have revealed that lysine lactylation, initially described in in contexts of hypoxia and inflammation as being derived from glycolysis, modifies many lysines of histones H3 and H4 in mouse testis. This modification has an unusual distribution: it is less abundant than acetylation in the N-terminal region of histones, but becomes predominant in their C-terminal region.
In this thesis, our objective is to analyze the transcriptional impact of different lactylations of histone H3, in comparison with their acetylated counterparts, and to integrate them into the three-dimensional epigenetic landscape, particularly with regard to interactions between promoters and distant regulatory regions.
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Début de la thèse : 01/10/
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