Topic description
La résistance aux antimicrobiens (AMR) représente une menace majeure pour la santé publique mondiale. Elle survient lorsque des bactéries, virus, champignons ou parasites pathogènes évoluent pour résister aux effets des traitements antimicrobiens, rendant les infections plus difficiles à traiter. L'augmentation de l'AMR peut entraîner la propagation d'infections résistantes, rendant le contrôle des épidémies plus complexe. Le développement de nouveaux concepts et de stratégies innovantes pour lutter contre les infections est donc essentiel.
De nombreux antibiotiques couramment utilisés ciblent le ribosome afin d'inhiber la synthèse des protéines. Un mécanisme récurrent de résistance consiste en une modification du ribosome, réduisant l'efficacité de l'antibiotique à inhiber cette synthèse. Un inconvénient des antibiotiques ciblant le ribosome actuellement disponibles est qu'ils visent souvent des régions similaires et hautement conservées, notamment les centres fonctionnels ribosomiques. Ainsi, une seule modification du ribosome peut conduire à une résistance simultanée à plusieurs antibiotiques.
Récemment, notre compréhension des mécanismes de résistance aux antibiotiques s'est améliorée grâce à la détermination structurale de leur mode d'action, notamment par cristallographie aux rayons X et cryo-microscopie électronique (cryo-EM). Par ailleurs, les thérapies à base d'acides nucléiques ainsi que les outils prédictifs fondés sur l'intelligence artificielle ouvrent des perspectives prometteuses pour la conception de nouvelles molécules thérapeutiques.
Malgré des décennies de recherche sur les antibiotiques, notre compréhension des mécanismes d'action et de résistance au niveau du ribosome demeure partielle, ce qui limite notre capacité à contrôler l'AMR. Des études récentes montrent que certaines mutations conférant une résistance peuvent se situer à distance du site de liaison de l'antibiotique, suggérant que le paradigme classique « structure égale fonction » ne suffit pas à expliquer l'efficacité des antibiotiques ou les mécanismes de résistance.
Cette thèse développera de nouvelles stratégies pour la découverte d'antibiotiques en combinant un modèle graphique du ribosome avec des techniques avancées d'intelligence artificielle afin d'identifier des vulnérabilités structurales, puis de les valider expérimentalement à l'aide d'oligonucléotides antisens (ASO) et de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM). La thèse propose donc un changement de paradigme : elle avance que la connectivité du ribosome – modélisée comme un réseau d'interactions entre les éléments de structure secondaire et les protéines ribosomiques – constitue également un déterminant clé de sa robustesse fonctionnelle. Ce modèle de connectivité permet d'identifier les nœuds et arêtes critiques assurant la communication entre les centres fonctionnels et des éléments structurels distants, et peut ainsi aider à découvrir de nouvelles cibles potentielles pour des agents antimicrobiens.
Ce projet interdisciplinaire s'inscrit à l'interface entre la science des données, l'intelligence artificielle, la microbiologie et la biologie structurale, et associe des volets de modélisation computationnelle et de validation expérimentale.
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Antimicrobial resistance (AMR) represents a major threat to global public health. It arises when pathogenic bacteria, viruses, fungi, or parasites evolve to resist the effects of antimicrobial treatments, making infections more difficult to treat. The rise of AMR can lead to the spread of resistant infections, complicating the control of outbreaks. The development of new concepts and innovative strategies to fight infections is therefore essential.
Many commonly used antibiotics target the ribosome to inhibit protein synthesis. A recurrent resistance mechanism involves modification of the ribosome, which reduces the antibiotic's ability to inhibit this process. One drawback of current ribosome-targeting antibiotics is that they often target similar and highly conserved regions, particularly ribosomal functional centers. As a result, a single ribosomal modification can confer resistance to multiple antibiotics simultaneously.
Recently, our understanding of the mechanisms of antibiotic resistance has improved thanks to the structural determination of their modes of action, particularly through X-ray crystallography and cryo-electron microscopy (cryo-EM). In addition, nucleic acid-based therapies and AI-driven prediction tools offer promising avenues for the design of novel therapeutic molecules.
Despite decades of antibiotic discovery, our understanding of the mechanisms of ribosomal antibiotic action and resistance remains incomplete, limiting our ability to control AMR. Recent studies show that some resistance-conferring mutations can be located far from the antibiotic binding site, suggesting that the classical paradigm of “structure equals function” may not fully explain antibiotic efficacy or resistance mechanisms.
This thesis will develop new strategies for antibiotic discovery by combining a graph-based model of the ribosome with advanced artificial intelligence techniques to identify structural vulnerabilities, followed by experimental validation using antisense oligonucleotides (ASOs) and cryo-electron microscopy. The thesis thus proposes a paradigm shift: it posits that ribosomal connectivity—modeled as a network of interactions between secondary structure elements and ribosomal proteins—is also a critical determinant of its functional robustness. This connectivity model makes it possible to identify critical nodes and edges that mediate communication between functional centers and distant structural elements, and can thus help identify new potential targets for antimicrobial agents.
This interdisciplinary project lies at the interface of data science, artificial intelligence, microbiology, and structural biology, combining both computational modeling and experimental validation.
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Début de la thèse : 01/10/
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Financement d'un établissement public Français*
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