Adaptation et maladaptation de la circulation fontan: caractérisation multi-omique des voies métaboliques, inflammatoires et endothéliales // adaptation and maladaptation in fontan circulation: a multi-omic characterisation of metabolic, inflammatory and

Topic description

Ce projet de thèse porte sur l'adaptation et la maladaptation de la circulation de Fontan, en s'appuyant sur une approche multi-omique intégrée des voies métaboliques, inflammatoires, endothéliales et hépato-lymphatiques. La circulation de Fontan correspond à une palliation chirurgicale des cardiopathies congénitales complexes à ventricule unique, dans laquelle le retour veineux systémique est dirigé passivement vers les artères pulmonaires, sans ventricule sous-pulmonaire. Cette physiologie particulière permet la survie à long terme, mais au prix d'un équilibre hémodynamique fragile, marqué par une hypertension veineuse centrale chronique et un bas débit cardiaque relatif. Avec le temps, elle peut entraîner de nombreuses complications, notamment l'insuffisance cardiaque, les troubles du rythme, la maladie hépatique associée au Fontan, les complications thromboemboliques, les anomalies lymphatiques telles que l'entéropathie exsudative ou la bronchite plastique, ainsi que des perturbations métaboliques et inflammatoires systémiques. Ce projet de thèse part du constat que la circulation de Fontan ne peut plus être comprise comme une simple physiologie hémodynamique altérée, mais comme un syndrome multisystémique complexe. Le programme vise ainsi à relier les contraintes propres au Fontan, en particulier l'hypertension veineuse centrale chronique et le bas débit cardiaque, à leurs conséquences biologiques à l'échelle cellulaire, tissulaire et circulante. Ces perturbations concernent notamment le métabolisme du glucose, le stress oxydatif, l'inflammation, la dysfonction endothéliale, le remodelage matriciel, la maladie hépatique associée au Fontan et les complications lymphatiques. Les données disponibles montrent en effet une fréquence élevée des anomalies du métabolisme glucidique, une valeur limitée de l'HbA1c dans cette population, le caractère quasi constant de la fibrose hépatique à distance du Fontan, ainsi que la place centrale des mécanismes lymphatiques et inflammatoires dans les complications protéiques et digestives.
Dans ce cadre, le travail de thèse propose d'intégrer plusieurs niveaux d'analyse : métabolomique ciblée, lipidomique, protéomique ciblée et non ciblée, analyses d'acides aminés, modélisation mécanotransductive et, à terme, articulation avec les données transcriptomiques. Il s'inscrit dans la dynamique récente des approches multi-omiques de pointe, qui ont mis en évidence une reprogrammation métabolique systémique dans la circulation de Fontan, en particulier au niveau hépatique, avec des signatures moléculaires impliquant les voies des acides aminés, des acides biliaires, du stress oxydatif, de la fibrose et des interactions ligand-récepteur profibrotiques. L'objectif est double : mieux comprendre les mécanismes d'adaptation des patients “high-performing” et identifier, à l'inverse, les déterminants biologiques de la défaillance progressive. À travers cette lecture intégrée, le projet cherche à faire émerger des biomarqueurs robustes, des modèles explicatifs originaux et de potentielles cibles thérapeutiques, afin de contribuer au passage d'un paradigme centré sur la seule hémodynamique vers une médecine de précision, mécanistique et translationnelle de la circulation de Fontan.
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This PhD project focuses on the adaptation and maladaptation of the Fontan circulation, using an integrated multi-omic approach to metabolic, inflammatory, endothelial and hepato-lymphatic pathways. The Fontan circulation is a surgical palliative procedure for complex single-ventricle congenital heart defects, in which systemic venous return is passively directed towards the pulmonary arteries, without a subpulmonary ventricle. This unique physiology allows for long-term survival, but at the cost of a fragile haemodynamic balance, characterised by chronic central venous hypertension and relatively low cardiac output. Over time, this can lead to numerous complications, including heart failure, arrhythmias, Fontan-associated liver disease, thromboembolic complications, lymphatic abnormalities such as exudative enteropathy or plastic bronchitis, as well as systemic metabolic and inflammatory disturbances. This PhD project is based on the observation that the Fontan circulation can no longer be understood simply as altered haemodynamic physiology, but rather as a complex multisystemic syndrome. The programme therefore aims to link the specific challenges associated with the Fontan procedure – in particular chronic central venous hypertension and low cardiac output – to their biological consequences at the cellular, tissue and circulatory levels. These disturbances notably affect glucose metabolism, oxidative stress, inflammation, endothelial dysfunction, matrix remodelling, Fontan-associated liver disease and lymphatic complications. The available data indeed show a high prevalence of carbohydrate metabolism abnormalities, a limited HbA1c value in this population, the near-constant presence of liver fibrosis following the Fontan procedure, as well as the central role of lymphatic and inflammatory mechanisms in protein and digestive complications.
In this context, the PhD research proposes to integrate several levels of analysis: targeted metabolomics, lipidomics, targeted and untargeted proteomics, amino acid analyses, mechanotransduction modelling and, ultimately, integration with transcriptomic data. It forms part of the recent trend towards cutting-edge multi-omic approaches, which have highlighted systemic metabolic reprogramming in the Fontan circulation, particularly at the hepatic level, with molecular signatures involving the amino acid, bile acid, oxidative stress, fibrosis and profibrotic ligand-receptor pathway networks. The objective is twofold: to better understand the adaptive mechanisms of “high-performing” patients and, conversely, to identify the biological determinants of progressive failure. Through this integrated approach, the project seeks to identify robust biomarkers, original explanatory models and potential therapeutic targets, in order to contribute to the shift from a paradigm focused solely on haemodynamics towards a precision, mechanistic and translational approach to Fontan circulation.
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Début de la thèse : 01/10/

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