Topic description
En, le cancer colorectal (CRC) se situait au 3ème rang des cancers les plus diagnostiqués et au 2ème rang concernant le nombre de décès à l’échelle mondiale. Parmi les patients atteints d’un CRC, 20% présentent des métastases au moment du diagnostic et 40% auront une récidive malgré les traitements. La chimiothérapie à base de 5‑Fluorouracil (5-FU) demeure un standard dans le traitement du CRC et est combinée à l’oxaliplatine/leucovorine (FOLFOX) ou l’irinotécan/leucovorine (FOLFIRI). L’utilisation de biothérapies (anti-EGFR ou anti-VEGF) en complément des chimiothérapies à base de 5-FU améliore la durée de survie des patients avec un CRC métastasé non résécable mais la survie à 5 ans reste inférieure à 15%.
L’échec des chimiothérapies à base de 5-FU résulte de mécanismes de résistance intrinsèques ou acquis propres aux cellules cancéreuses mais également à une mobilisation de cellules du microenvironnement tumoral exposées à l’agent anticancéreux. Les réponses adaptatives de ces différentes populations cellulaires peuvent également interagir et mutuellement s’influencer contribuant à la complexité des mécanismes de résistance thérapeutique.
Le traitement par un agent chimiothérapeutique induit l’émergence d’une sous-population de cellules cancéreuses tolérantes au traitement présentant un faible statut prolifératif, une reprogrammation épigénétique, une altération du métabolisme et une modification de son sécrétome. Ces cellules cancéreuses tolérantes possèdent une grande plasticité notamment métabolique et traversent un état transitoire permettant d’échapper à l’effet cytotoxique de l’agent chimiothérapeutique pour recouvrer leurs capacités prolifératives et favoriser le processus métastatique.
Notre équipe travaille sur l’impact de la reprogrammation du métabolisme des acides gras dans le cancer et a récemment décrit l’importance de cette voie métabolique dans la prolifération des cellules cancéreuses du sein et le développement de métastases. La reprogrammation du métabolisme des acides gras est une caractéristique des cellules cancéreuses imposée par leurs profils oncogéniques et les contraintes métaboliques microenvironnementales. Le métabolisme des acides gras comprend différents processus cellulaires incluant le captage, la synthèse, la dégradation et le stockage. Chacun de ces processus métaboliques est susceptible de contribuer différemment à la tolérance des cellules cancéreuses au 5-FU.
Le projet proposé s’inscrit dans ce champ thématique et a pour objectif de déterminer les mécanismes moléculaires de reprogrammation du métabolisme des acides gras chez les cellules cancéreuses induite par les chimiothérapies à base de 5‑FU et à l’origine de la tolérance au traitement. Pour répondre à l’objectif, le projet s’appuiera notamment sur des stratégies expérimentales in vitro (culture cellulaire) et in vivo (modèles murins de cancer).
Les résultats obtenus permettraient de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour réduire la récurrence et le risque de développement de métastases chez les patients atteints de CRC.
Funding category
Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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