Topic description
L'ataxie de Friedreich (AF) est l'ataxie héréditaire la plus courante, avec 1 personne sur 30 affectées dans le monde. Il s'agit d'une maladie génétique, neurodégénérative et cardiaque causée par une expression défectueuse de la frataxine (FXN), une protéine mitochondriale stimulant la biosynthèse des clusters fer-soufre (Fe-S), des métallo-cofacteurs de protéines impliquées dans une multitude de fonctions biologiques essentielles. Le projet de thèse vise à développer des médicaments pour le traitement de cette maladie par des approches combinant la biochimie, la biophysique, le criblage in vitro et les tests sur animaux modèles in vivo.
Nous avons montré précédemment que FXN agit en stimulant l’apport de soufre au système de biosynthèse des clusters Fe-S. Des données plus récentes viennent de mettre en lumière un jeu de régulation croisée extrêmement fin entre FXN et la ferredoxine-2 (FDX2), une enzyme intervenant à l’étape suivante de celle catalysée par FXN. Nos données montrent que ces deux enzymes sont en compétition l’une avec l’autre pour la fixation au complexe de biosynthèse des clusters Fe-S, réprimant ainsi mutuellement leurs activités respectives. Ainsi un niveau trop élevé de FDX2 par rapport à FXN, diminue l’efficacité de la réaction, suggérant qu’une diminution du niveau de FDX2 pourrait augmenter l’efficacité de synthèse de clusters Fe-S en condition de défaut en FXN comme chez les patients AF. Nous avons pu valider cette hypothèse in vivo dans un modèle drosophile de l’AF, en montrant que la diminution du niveau de FDX2 améliore la survie des mouches. Nos données suggèrent que FDX2 pourrait être utilisée comme nouvelle cible thérapeutique pour l'AF. Parallèlement, nous avons identifié des composés par criblage à haut débit qui stimulent la biosynthèse des clusters Fe-S et nous suspectons qu'ils agissent en atténuant la répression de FDX2. Les objectifs de ce projet sont d'élucider le mode d'action de ces composés, mieux comprendre la régulation croisée entre FXN et FDX2 et tester les molécules dans le modèle AF drosophile afin d’évaluer leur potentiel comme candidats médicaments. En ciblant le défaut primaire de l’AF, i.e. le défaut de synthèse des clusters Fe-S, nous espérons obtenir des médicaments avec un fort potentiel thérapeutique.
Ce projet se positionne dans l’axe stratégique « Biotechnologie de demain » du CEA, à l’interface des sciences du vivant et de l’ingénierie pour répondre à un enjeu de santé publique. Ce projet combine en effet biologie et technologies pour le développement d’un nouvel axe en biothérapie. Il s’appuie sur une thèse CFR précédente financée par le CEA (K. Want -), qui a permis le développement d’une plateforme de criblage in vitro anaérobie, unique en France, et l’identification de molécules actives. Cette thèse a également permis de générer les premiers résultats montrant l’existence d’une régulation croisée entre FXN et FDX2 qui sont à la base de ce nouveau projet. La poursuite de ce projet répond donc à l’objectif du CEA de s’appuyer sur des travaux déjà engagés, pour intensifier leurs développements avec pour objectif d’assurer un transfert clinique et un passage à l’échelle pour un transfert industriel. D’autres part, ce projet va s’appuyer sur les expertises du CEA en modélisation et sur les plateformes de biophysique de l’I2BC. Il semble donc important que ce projet soit soutenu et financé par le CEA.
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Friedreich's ataxia (FA) is the most common hereditary ataxia, with 1 in 30, people affected worldwide. It is a genetic, neurodegenerative and cardiac disease caused by defective expression of frataxin (FXN), a mitochondrial protein stimulating the biosynthesis of iron-sulfur (Fe-S) clusters, which are metallo-cofactors of proteins involved in a multitude of essential biological functions. The thesis project aims to develop drugs for the treatment of this disease by combining biochemical and biophysical techniques, in vitro screening and tests in animal models.
We have previously shown that FXN acts by stimulating the supply of sulfur to the Fe-S cluster biosynthesis system. More recently, we have discovered and extremely fine cross-regulation between FXN and ferredoxin-2 (FDX2), an enzyme intervening at the next step to that catalyzed by FXN. Our data show that these two enzymes compete with each other for binding to the Fe-S cluster biosynthesis complex, thereby repressing each other's activities. Hence, an small excess of FDX2 relative to FXN decreases the efficiency of the reaction, suggesting that a decrease in FDX2 levels could increase the efficiency of Fe-S cluster synthesis in FXN-deficient conditions such as in FA patients. We were able to validate this hypothesis in vivo in a drosophila model of FA, showing that decreasing FDX2 levels improves fly survival. Our data suggest that FDX2 could be used as a novel therapeutic target for FA. In parallel, we have identified compounds by high-throughput screening that stimulate Fe-S cluster biosynthesis and we suspect that they act by alleviating FDX2 repression. The objectives of this project are to elucidate the mode of action of these compounds, better understand the cross-regulation between FXN and FDX2 and test the molecules in the AF drosophila model in order to evaluate their potential as drug candidates. By targeting the primary defect of AF, i.e. the defect in the synthesis of Fe-S clusters, we hope to obtain drugs with high therapeutic potential.
This project is positioned in the CEA's "Biotechnology of Tomorrow" strategic axis, at the interface of life sciences and engineering to address a public health issue. This project combines biology and technologies for the development of a new axis in biotherapy. It is based on a previous CFR thesis funded by the CEA (K. Want -), which enabled the development of an anaerobic in vitro screening platform, unique in France, and the identification of active molecules. This thesis also generated the first results showing the existence of cross-regulation between FXN and FDX2, which are the basis of this new project. The continuation of this project thus meets the CEA's objective of building on work already underway, to intensify their developments with the aim of ensuring clinical transfer and scaling up for industrial transfer. Furthermore, this project will rely on the CEA's expertise in modelling and on the I2BC biophysics platforms. It therefore seems important that this project be supported and funded by the CEA.
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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut des sciences du vivant Frédéric JOLIOT
Service : Service de Biologie Intégrative et Génétique Moléculaire
Laboratoire : Laboratoire Stress Oxydant et Cancer
Date de début souhaitée : 01-10-
Ecole doctorale : Structure et Dynamique des Systèmes Vivants (SDSV)
Directeur de thèse : D'Autréaux Benoit
Organisme : CEA
Laboratoire : DRF/JOLIOT/I2BC/SBIGeM/LSOC
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Funding category
Public/private mixed funding
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