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Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus maligne chez l'adulte. Malgré l'excision chirurgicale de la tumeur suivie de radiothérapie et de chimiothérapie, la survie médiane reste inférieure à 22 mois après le diagnostic. Plusieurs facteurs contribuent à l'échec thérapeutique dans le GB, l'un d'eux étant la présence de cellules ayant des caractéristiques semblables à celles des cellules souches ou des progéniteurs, appelées cellules souches de tumeurs cérébrales (BTSCs). Les BTSCs présentent un phénotype hyper-agressif, avec une résistance accrue aux thérapies, une capacité invasive élevée et la capacité de régénérer la tumeur, ce qui entraîne des récidives tumorales et une mortalité chez les patients. Les BTSCs possèdent un phénotype dynamique et peuvent évoluer en réponse à des signaux micro-environnementaux ou thérapeutiques, ce qui leur permet de survivre. Par conséquent, cibler les BTSCs est devenu une stratégie thérapeutique prometteuse.
Les BTSCs vivent dans un micro-environnement tumoral complexe et unique au cerveau, où elles interagissent avec leur micro-environnement. Ces interactions sont importantes pour maintenir leurs propriétés malignes, notamment leur capacité d'invasion, leur résistance aux thérapies, leur bioénergétique et leurs voies oncogéniques. Récemment, le rôle des neurones a suscité un intérêt particulier dans les recherches menées sur le GB. En effet, les neurones ne sont pas seulement là pour maintenir l'homéostasie cérébrale, mais représentent également un composant majeur du micro-environnement tumoral, contribuant à la croissance et à l'invasion des cellules de GB.
Si le rôle des interactions physiques entre neurones et cellules de GB a été démontré, peu d'études ont jusqu'à présent exploré le rôle des facteurs sécrétés par les neurones dans la progression du GB, ni les récepteurs membranaires tumoraux qui orchestrent les réponses des BTSCs. Décrypter ces mécanismes de communication neuro-tumorale est essentiel pour comprendre comment les signaux neuronaux modulent le comportement des BTSCs et pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Les protéines transmembranaires exposées à la surface cellulaire occupent une position stratégique pour orchestrer les interactions avec l'environnement extracellulaire et transmettre les signaux extérieurs. Une expression aberrante de ces protéines peut perturber les fonctions cellulaires normales et favoriser la transformation néoplasique, notamment dans le GB. Leur diversité et leur expression spécifique au contexte tumoral font des protéines de surface des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques particulièrement attractifs. Leur accessibilité les rend exploitables par diverses approches thérapeutiques, telles que les inhibiteurs chimiques, les anticorps monoclonaux, les conjugués anticorps-médicament ou les cellules CAR-T. Identifier les protéines de surface impliquées dans la réponse des BTSCs aux signaux neuronaux permettrait de mieux comprendre les mécanismes cellulaires en jeu et de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le GB.
Comprendre comment les signaux neuronaux sont détectés et transduits à la surface des cellules constitue donc une étape clé pour élucider la croissance du GB et sa résistance aux traitements. Dans ce contexte, notre laboratoire a identifié plusieurs facteurs sécrétés par les neurones ainsi que des protéines de surface qui pourraient être impliqués dans ces processus, constituant des candidats prometteurs pour de futures investigations fonctionnelles.
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Glioblastoma (GB) is the most common and malignant primary brain tumor in adults. Despite surgical excision of the tumor followed by radiation therapy and chemotherapy, the median survival remains less than 22 months after diagnosis. Several factors contribute to therapeutic failure in GB, one of which is the presence of cells with stem-like or progenitor characteristics, known as brain tumor stem cells (BTSCs). BTSCs exhibit a hyper-aggressive phenotype, with increased resistance to therapies, high invasive capacity, and the ability to regenerate the tumor, leading to tumor recurrence and patient mortality. BTSCs possess a dynamic phenotype and can evolve in response to microenvironmental or therapeutic signals, allowing them to survive. Therefore, targeting BTSCs has become a promising therapeutic strategy.
BTSCs reside within a complex and unique tumor microenvironment in the brain, where they interact with their surroundings. These interactions are critical for maintaining their malignant properties, including their ability to invade, resist therapies, manage bioenergetics, and activate oncogenic pathways. Recently, the role of neurons has attracted particular interest in GB research. Indeed, neurons are not only involved in maintaining brain homeostasis, but they also represent a major component of the tumor microenvironment, contributing to the growth and invasion of GB cells.
While the role of physical interactions between neurons and GB cells has been demonstrated, few studies to date have investigated the role of neuron-secreted factors in GB progression, nor the tumor cell surface receptors that orchestrate BTSC responses. Deciphering these mechanisms of neuro-tumoral communication is essential for understanding how neuronal signals modulate BTSC behavior and for identifying novel therapeutic targets.
Transmembrane proteins exposed on the cell surface occupy a strategic position for orchestrating interactions with the extracellular environment and transmitting external signals. Aberrant expression of these proteins can disrupt normal cellular functions and promote neoplastic transformation, particularly in GB. Their diversity and tumor-context-specific expression make surface proteins particularly attractive as biomarkers and therapeutic targets. Their accessibility allows them to be exploited using various therapeutic approaches, including small-molecule inhibitors, monoclonal antibodies, antibody-drug conjugates, or CAR-T cells. Identifying the surface proteins involved in BTSC responses to neuronal signals would provide a better understanding of the underlying cellular mechanisms and reveal new therapeutic targets in GB.
Understanding how neuronal signals are detected and transduced at the cell surface thus represents a key step in elucidating GB growth and treatment resistance. In this context, our laboratory has identified several neuron-secreted factors and surface proteins that could be implicated in these processes, providing promising candidates for further functional investigation.
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Début de la thèse : 01/10/
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