Identification du mécanisme de compétition pour la biosynthèse du peptidoglycan bactérien au cours du cycle cellulaire // unraveling the competitive mechanisms for peptidoglycan precursors during the bacterial cell cycle

Topic description

Le perpétuel développement de nouveaux antibiotiques est d'importance cruciale dans le contexte de la résistance microbienne à l'arsenal classique de molécules inhibitrices. Nous focalisons notre recherche sur les étapes de biosynthèse du peptidoglycane (PG) qui est une cible reconnue pour le développement de nouveaux antibiotiques. Cependant, au lieu de cibler notre recherche sur les protéines individuelles de cette synthèse, nous nous intéressons à l'étude du complexe cytoplasmique composés de Mur ligases, responsables de la production de précurseurs du PG, et son recrutement à différentes étapes du cycle cellulaire bactérien, i.e., la division et l'élongation de la paroi. Pour ce projet, nous tirons avantage de la diversité génétique bactérienne et de la présence de chimères naturelles de Mur afin de comprendre comment ce complexe peut être dirigé soit vers le complexe de l'élongasome soit vers le complexe du divisome qui entrent en compétition pour les précurseurs de PG à différents moments de la croissance bactérienne. En particulier, nous nous focaliserons sur la chimère composée de MurD-FtsW chez Betaproteobacteria bacterium afin de comprendre l'interaction entre le complexe cytoplasmique et le divisome. Puisque les Mur et les protéines du divisome sont très conservées parmi les génomes bactériens, nous pourrons extrapoler nos résultats structuraux au protéines orthologues du pathogène humain Pseudomonas aeruginosa et muter les interfaces moléculaires, afin de déterminer comment la déstabilisation des interactions Mur/divisome affecte la survie, la croissance et la division bactérienne. Pour cela, nous proposons de combiner des techniques de biologie structurales, de génétique bactérienne et d'imagerie in vivo en espérant qu'une meilleure compréhension de cette machinerie naturelle fascinante nous permettra de tracer le chemin vers la découverte de nouvelles molécules antibactériennes.
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The continuous development of novel antibiotics is crucial in the actual context of bacterial resistance to classical antibacterial molecules. We are focusing our research on the peptidoglycan (PG) biosynthesis pathway which is a recognized target for antibiotic development. However, instead of targeting the individual enzymes involved in the PG biosynthesis, we study the cytoplasmic putative complex composed of Mur ligases, responsible for PG precursors production, and its recruitment at different stages of the bacterial cell cycle, i.e., the division and the elongation of the cell wall. For this project, we take advantage of the bacterial genetic diversity and the presence of natural Mur chimeras to understand how the Mur complex can be directed to either the elongasome or the divisome complexes that are competing for PG precursors at different times of cell growth. In particular, we will focus on the chimeric protein composed of MurD-FtsW from Betaproteobacteria bacterium in order to understand the interaction between the cytoplasmic complex and the divisome. Since Mur proteins and division proteins are highly conserved in bacteria, we will be able to extrapolate our structural data to protein orthologues of the human pathogen Pseudomonas aeruginosa, and mutate their predicted molecular interfaces to determine how the destabilization of Mur/divisome protein interactions affects cell survival, growth and division. For this, we will combine structural biology, bacterial genetics and in vivo imaging techniques, hoping that a better understanding of this fascinating natural machinery will pave the way for the discovery of new antibacterial drugs.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours pour contrat doctoral