Modélisation du métabolisme d'overflow // modeling and first principles in overflow metabolism

Topic description

Le métabolisme d'overflow désigne la capacité de microorganismes, tels que les bactéries et les levures, à combiner respiration et fermentation même en conditions riches en nutriments et en oxygène. Ce comportement conduit à la production de sous-produits partiellement oxydés (acétate, éthanol, lactate) alors que des voies énergétiquement plus efficaces sont disponibles.

Pourquoi les cellules adoptent-elles cette stratégie apparemment sous-optimale ? Cette question soulève un problème fondamental : comment les contraintes thermodynamiques, cinétiques et stœchiométriques s'articulent-elles pour déterminer les stratégies métaboliques ?

Cette thèse vise à développer un cadre de modélisation quantitative pour comprendre l'émergence et la régulation du métabolisme d'overflow, avec une emphase particulière sur les principes thermodynamiques et cinétiques gouvernant les réseaux métaboliques hors équilibre et leurs fonctions.

Le projet combinera différentes approches de modélisation (stœchiométriques, cinétiques, thermodynamiques) afin d'analyser :
• comment les contraintes énergétiques et la dissipation influencent les flux métaboliques ;
• comment différentes hypothèses de contrôle (allocation protéique, limitations enzymatiques, forces thermodynamiques) peuvent être intégrées dans un cadre unifié ;
• comment l'overflow émerge et se transforme lors des transitions entre sécrétion et ré-assimilation de sous-produits comme l'acétate.

Le projet est intrinsèquement interdisciplinaire, combinant développement théorique, modélisation computationnelle et analyse de données expérimentales. Bien que l'accent soit mis sur la modélisation, des jeux de données de métabolomique et de fluxomique disponibles pour Escherichia coli serviront à contraindre, calibrer et tester les modèles, assurant un lien direct entre prédictions théoriques et observations biologiques.

Cette thèse se situe à l'interface de la physique des systèmes hors équilibre, des mathématiques appliquées et de la biologie des systèmes. Elle vise à clarifier le rôle respectif des contraintes thermodynamiques et cinétiques dans l'organisation des réseaux métaboliques, et plus largement à contribuer à une compréhension physique des stratégies d'allocation des ressources chez les organismes vivants.

Le projet s'adresse à des étudiants ayant une forte formation quantitative (physique, mathématiques appliquées, modélisation), intéressés par la biologie des systèmes et le métabolisme des systèmes vivants.
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Overflow metabolism refers to the ability of microorganisms such as bacteria and yeast to simultaneously engage in respiration and fermentation, even under nutrient-rich and oxygen-sufficient conditions. This behavior leads to the secretion of partially oxidized by-products (e.g., acetate, ethanol, lactate) despite the availability of energetically more efficient respiratory pathways.

Why do cells adopt such an apparently suboptimal strategy? This question points to a fundamental problem: how do thermodynamic, kinetic, and stoichiometric constraints combine to determine metabolic strategies?

This PhD project aims to develop a quantitative modeling framework to understand the emergence and regulation of overflow metabolism, with a central emphasis on the thermodynamic principles governing metabolic networks operating far from equilibrium and their biological functions.

The project will combine multiple modeling approaches (stoichiometric, kinetic, and thermodynamic) in order to analyze:
• how energetic constraints and dissipation shape metabolic flux distributions;
• how different control hypotheses (proteome allocation, enzyme limitations, thermodynamic driving forces) can be integrated within a unified framework;
• how overflow emerges and shifts during transitions between by-product secretion and re-assimilation (e.g., acetate).

The project is intrinsically interdisciplinary, combining theoretical development, computational modeling, and quantitative analysis of experimental data. While the primary focus is on modeling, available metabolomics and fluxomics datasets in Escherichia coli will be used to constrain, calibrate, and test the models, ensuring a direct connection between theoretical predictions and biological observations.

This PhD lies at the interface of non-equilibrium physics, applied mathematics, and systems biology. It seeks to clarify the respective roles of thermodynamic and kinetic constraints in shaping metabolic network organization, and more broadly to contribute to a physical understanding of resource allocation strategies in living systems.

The project is intended for candidates with a strong quantitative background (physics, applied mathematics, computational modeling) and an interest in systems biology and the metabolic functioning of living systems.
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Début de la thèse : 01/10/

Funding category

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Financement d'un établissement public Français