Nouvelles molécules hybrides actives contre plasmodium, agent du paludisme, multi-résistant // new hybrid molecules active against multidrug-resistant plasmodium, the malaria agent

Topic description

Le paludisme, maladie due à un parasite sanguin du genre Plasmodium, cause plus de décès chaque année, affectant principalement le continent africain. Face à l'émergence de parasites multi-résistants, de nouvelles molécules antipaludiques ont été mises au point dans notre équipe .
Parmi celles-ci, l'émoquine-1 — une molécule hybride issue de l'association covalente d'une 4-aminoquinoléine et d'un motif émodine — apparaît particulièrement prometteuse (figure 1). Elle se distingue par une forte activité contre des souches multirésistantes de Plasmodium et sans résistance croisée avec les médicaments actuellement utilisés sur le terrain. In vivo, elle est curative chez la souris impaludée. Compte tenu du fort potentiel de cette molécule, nous devons développer cette série, en améliorer les propriétés physicochimiques et pharmacologiques, afin d'identifier un candidat-médicament.
Dans ce contexte, le/la doctorant(e) devra i) synthétiser de nouveaux analogues de l'émoquine-1 par modulations chimiques, ii) évaluer leurs propriétés physicochimiques susceptibles d'avoir une influence sur leur activité biologique (solubilité, stabilité, pKa, etc…) et (iii) établir des relations de structure-activité et iv) élucider leur mécanisme d'action. D'autres séries de composés seront également explorées, qu'elles reposent ou non sur une approche de molécules hybrides.
Le travail du/de la doctorant(e) se déroulera entièrement au Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) du CNRS au sein de l'équipe « Nouvelles molécules antipaludiques et approches pharmacologiques » dirigée par le Dr Françoise Benoit-Vical. Le/la candidat(e) rejoindra donc un environnement pluridisciplinaire associant des chimistes et des biologistes, avec lesquels il/elle collaborera étroitement, et aura également accès à l'ensemble des plateformes scientifiques et techniques du LCC nécessaires à ses travaux (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X, UV-Vis, IR, fluorescence, analyse élémentaire).
Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'un projet collaboratif mené avec la professeure Odile Dechy-Cabaret sur le développement d'une nouvelle classe de molécules antipaludiques.
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Malaria, a disease caused by the parasite Plasmodium, results in more than, deaths every year, with the majority occurring in Africa. In response to the emergence of multidrug-resistant parasites, new antimalarial compounds have been developed within our team. Among these, Emoquine-1 —a hybrid molecule resulting from the covalent association of a 4-aminoquinoline and an emodin moiety—appears particularly promising (Figure 1). Emoquine-1 is highly active against multidrug-resistant strains of Plasmodium and shows no cross-resistance with drugs currently used in the field. In vivo, it is curative in malaria-infected mice. Given the high potential of this molecule, we aim to further develop this series and improve its physicochemical and pharmacological properties in order to identify a drug candidate. In this context, the PhD candidate will be expected to (i) synthesize new analogues of Emoquine-1 through chemical modifications, (ii) evaluate their physicochemical properties likely to influence biological activity (solubility, stability, pKa, etc.), (iii) establish structure–activity relationships, and (iv) elucidate their mechanism of action. Other series of compounds, based or not based on a hybrid-molecule approach, will also be explored. The PhD project will be conducted entirely at the Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) of the CNRS, within the team “New Antimalarial Molecules and Pharmacological Approaches” led by Dr. Françoise Benoit-Vical. The candidate will therefore join a multidisciplinary environment bringing together chemists and biologists, with whom they will work closely. This work fits perfectly within a collaborative project with Prof. Odile Dechy-Cabaret on the development of a novel class of antimalarial molecules.
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Début de la thèse : 01/10/

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Concours de l'École Doctorale