Anr watekd - rôle des médicaments dans la vulnérabilité rénale et métabolique aux vagues de chaleur chez les patients atteints de maladie rénale chronique // anr watekd - role of medications in renal and metabolic vulnerability to heat waves in patients w

Topic description

Le changement climatique entraîne une augmentation de la fréquence et de l'intensité des vagues de chaleur en Europe. La maladie rénale chronique (MRC) correspond à une diminution du fonctionnement des reins, progressant selon différents stades. Les patients atteints de MRC modérée à sévère constituent une population particulièrement vulnérable : leur capacité à concentrer les urines est altérée, leur balance hydrosodée est précaire, et ils cumulent des comorbidités cardiovasculaires. Des données issues de la cohorte de personnes atteintes de MRC CKD-REIN montrent qu'une exposition à une vague de chaleur dans les 8 jours précédant un prélèvement biologique est associée à un risque accru d'hyponatrémie (OR = 1,78 ; IC 95 % : 1,31–2,42), avec un effet dose-dépendant de la durée de l'épisode (Flahault et al, Env Int ).
Plus de 55 % des prélèvements biologiques de cette cohorte ont été réalisés chez des patients sous diurétiques. Les traitements médicamenteux fréquemment utilisés en MRC, comme les diurétiques de l'anse ou thiazidiques, inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA), peuvent profondément modifier la réponse rénale et métabolique lors d'événements thermiques extrêmes, en exacerbant les pertes hydrosodées, en bloquant les mécanismes compensateurs rénaux ou en induisant des troubles électrolytiques. Pourtant, leur rôle n'a jamais été caractérisé de manière rigoureuse dans ce contexte.
Cette thèse s'inscrit dans le projet ANR JCJC WaTeKD (–) et constitue son axe pharmaco-épidémiologique, centré sur le rôle des traitements médicamenteux comme modificateurs d'effet et cibles d'intervention préventive.
Les objectifs sont les suivants : estimer la modification d'effet des principales classes médicamenteuses pouvant entraîner des altérations métaboliques (diurétiques, inhibiteurs du SRA, psychotropes) sur l'association entre vagues de chaleur et survenue d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) ou d'une dysnatrémie ; évaluer l'impact des traitements médicamenteux incluant leur association et leur changement dans la fenêtre temporelle entourant un épisode de chaleur ; analyser le rôle des médicaments dans l'accélération chronique de la progression de la MRC, le risque de dialyse et la mortalité sous chaleur extrême répétée ; simuler, par des méthodes causales, l'effet d'une suspension préventive des traitements à risque lors des périodes caniculaires.
L'étude utilisera les données de la cohorte CKD-REIN (3 patients, MRC stades 3–5 hors dialyse, suivis jusqu'à 8 ans, avec 38 mesures biologiques ambulatoires) couplées aux données météorologiques individuelles géocodées de Météo-France. Les méthodes statistiques comprennent les modèles à effets mixtes avec termes d'interaction time-varying, les distributed lag non-linear models (DLNM), les études cas-croisées, les modèles de survie avec évènements compétitifs (Cox, Fine-Gray), et les méthodes causales avec pondération par l'inverse de la probabilité de traitement.
Les résultats attendus permettront d'identifier les profils de patients les plus à risque selon leur traitement en cours, et d'établir la base d'évidence pour des recommandations cliniques pratiques : quels médicaments surveiller ou suspendre en anticipation d'un épisode caniculaire, avec quel suivi biologique, et pour quels patients en priorité.
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Here is the English translation:

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Climate change is leading to an increase in the frequency and intensity of heat waves in Europe. Chronic kidney disease (CKD) refers to a progressive decline in kidney function, advancing through distinct stages. Patients with moderate to severe CKD represent a particularly vulnerable population: their ability to concentrate urine is impaired, their fluid and sodium balance is precarious, and they accumulate cardiovascular comorbidities. Data from the CKD-REIN cohort of individuals with CKD show that exposure to a heat wave in the 8 days preceding a biological sample collection is associated with an increased risk of hyponatraemia (OR = 1.78; 95% CI: 1.31–2.42), with a dose-dependent effect of episode duration (Flahault et al., Env Int ).

More than 55% of biological samples in this cohort were collected from patients receiving diuretic therapy. Drugs commonly used in CKD — such as loop or thiazide diuretics and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) — can profoundly alter the renal and metabolic response during extreme heat events, by exacerbating fluid and sodium losses, blocking renal compensatory mechanisms, or inducing electrolyte disturbances. Yet their role has never been rigorously characterised in this context.

This thesis is part of the ANR JCJC WaTeKD project (–) and constitutes its pharmaco-epidemiological arm, focused on the role of drug treatments as effect modifiers and targets for preventive intervention.

The objectives are as follows: to estimate the effect modification by the main drug classes capable of causing metabolic disturbances (diuretics, RAAS inhibitors, psychotropic drugs) on the association between heat waves and the occurrence of acute kidney injury (AKI) or dysnatraemia; to evaluate the impact of drug treatments, including their combinations and changes within the time window surrounding a heat episode; to analyse the role of medications in the chronic acceleration of CKD progression, the risk of dialysis, and mortality under repeated extreme heat; to simulate, using causal methods, the effect of a preventive suspension of at-risk treatments during heat wave periods.
The study will use data from the CKD-REIN cohort (3, patients, CKD stages 3–5 not on dialysis, followed for up to 8 years, with 38, outpatient biological measurements) linked to individually geocoded meteorological data from Météo-France. Statistical methods include mixed-effects models with time-varying interaction terms, distributed lag non-linear models (DLNMs), case-crossover studies, survival models with competing events (Cox, Fine-Gray), and causal methods using inverse probability of treatment weighting.
The expected results will make it possible to identify the patient profiles at greatest risk according to their current treatment, and to establish the evidence base for practical clinical recommendations: which medications to monitor or suspend in anticipation of a heat wave, with what biological follow-up, and for which patients as a priority.
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Début de la thèse : 01/10/
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