Régulation dynamique des condensats transcriptionnels par les arn non codants dérivés des enhancers et des promoteurs dans les états transcriptionnels inflammatoires // dynamic regulation of transcriptional condensates by enhancer and promoter-derived non

Topic description

Les maladies inflammatoires chroniques représentent un défi majeur pour la société et la santé publique à l'échelle mondiale. Leur incidence a fortement augmenté au cours des dernières décennies, en parallèle des changements environnementaux, alimentaires et liés au mode de vie. L'exposition à long terme aux polluants, aux déséquilibres alimentaires et à des stimuli inflammatoires faibles mais répétés est désormais reconnue comme un facteur majeur de l'activation immunitaire soutenue. Ces conditions sont associées à des altérations persistantes des programmes d'expression génique dans les cellules immunitaires innées, en particulier les macrophages, qui maintiennent des états transcriptionnels inflammatoires longtemps après le stimulus initial.
Au niveau cellulaire, les réponses inflammatoires durables ne peuvent pas être entièrement expliquées par les seules voies de signalisation transitoires, ce qui suggère l'existence de mécanismes régulateurs stables ou semi-stables agissant au niveau de la transcription et de l'organisation nucléaire. Des avancées récentes ont montré que la transcription est spatialement organisée dans le noyau via la formation de condensats biomoléculaires dynamiques, qui concentrent les facteurs de transcription, les coactivateurs et l'ARN polymérase II aux régions régulatrices actives. Ces condensats sont de plus en plus considérés comme des régulateurs clés de la robustesse et de la réactivité transcriptionnelles, bien que les mécanismes contrôlant leur formation, leur stabilité et leur adaptabilité restent encore mal compris.
Une caractéristique essentielle des régions régulatrices actives est la production locale d'ARN non codants de courte durée de vie, notamment les enhancer RNAs (eRNAs) et les promoteur upstream transcripts (PROMPTs). Ces ARN sont produits à proximité spatiale et temporelle des condensats transcriptionnels et restent confinés au noyau. Des données récentes indiquent qu'ils peuvent influencer activement le comportement des condensats via des effets dépendant de leur concentration, des caractéristiques encodées dans leur séquence et des interactions ARN-protéines, les positionnant comme des régulateurs dynamiques de l'organisation nucléaire plutôt que comme de simples sous-produits de la transcription.
Ce projet doctoral vise à élucider comment les ARN non codants dérivés des enhancers et des promoteurs régulent dynamiquement les condensats transcriptionnels, et comment ces mécanismes contribuent à la persistance des états transcriptionnels inflammatoires. Le projet combinera des perturbations expérimentales précises des niveaux d'ARN nucléaire, l'imagerie quantitative de la dynamique des condensats, et le séquençage ARN à lecture longue afin de caractériser la longueur, la structure et les modifications des ARN.
En intégrant des approches expérimentales complémentaires, ce travail vise à établir un cadre mécanistique reliant la biologie des ARN, l'organisation nucléaire et l'inflammation persistante. Au-delà du contexte inflammatoire, le projet ambitionne de révéler des principes généraux par lesquels les signaux environnementaux et métaboliques modulent la régulation génique à long terme via l'organisation physique du noyau, offrant un éclairage sur les interactions entre ARN, chromatine et condensats transcriptionnels. Ce projet sera mené en parallèle avec un projet de modélisation complémentaire, permettant un échange continu entre résultats expérimentaux et cadres théoriques.
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Chronic inflammatory diseases represent a growing societal and public health challenge worldwide. Their incidence has increased markedly over recent decades, in parallel with environmental, dietary, and lifestyle changes. Long-term exposure to pollutants, dietary imbalances, and repeated low-grade inflammatory stimuli is now recognized as a major contributor to sustained immune activation. These conditions are associated with persistent alterations in gene expression programs in innate immune cells, particularly macrophages, which maintain inflammatory transcriptional states long after the initial trigger.
At the cellular level, long-lasting inflammatory responses cannot be fully explained by transient signalling pathways alone, pointing instead to stable or semi-stable regulatory mechanisms operating at the level of transcription and nuclear organization. Recent advances have revealed that transcription is spatially organized within the nucleus through the formation of dynamic biomolecular condensates, which concentrate transcription factors, coactivators, and RNA polymerase II at active regulatory regions. These condensates are increasingly viewed as key regulators of transcriptional robustness and responsiveness, yet the mechanisms controlling their formation, stability, and adaptability remain poorly understood.
A defining feature of active regulatory regions is the local production of short-lived non-coding RNAs, including enhancer RNAs (eRNAs) and promoter upstream transcripts (PROMPTs). These RNAs are generated in close spatial and temporal proximity to transcriptional condensates and remain confined to the nucleus. Emerging evidence indicates that they can actively influence condensate behaviour through concentration-dependent effects, sequence-encoded features, and RNA–protein interactions, positioning them as dynamic regulators of nuclear organization rather than passive transcriptional byproducts.
This doctoral project aims to elucidate how enhancer- and promoter-derived non-coding RNAs dynamically regulate transcriptional condensates, and how these mechanisms contribute to the persistence of inflammatory transcriptional states. The project will combine precise experimental perturbations of nuclear RNA levels, quantitative imaging of condensate dynamics, and long-read RNA sequencing to characterize RNA length, structure, and modification patterns.
By integrating complementary experimental approaches, this work seeks to establish a mechanistic framework linking RNA biology, nuclear organization, and persistent inflammation. Beyond the context of inflammation, the project aims to uncover general principles by which environmental and metabolic cues modulate long-term gene regulation through the physical organization of the nucleus, providing insight into the interplay between RNA, chromatin, and transcriptional condensates. This project will be conducted in parallel with a complementary modelling project, enabling continuous exchange between experimental findings and theoretical frameworks.
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Début de la thèse : 01/10/

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Autre type de financement - IDIL